青光眼和帕金森病是兩種常見的由神經(jīng)元細胞死亡而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，對人類的健康造成巨大威脅。據(jù)統(tǒng)計，全球因青光眼導(dǎo)致視神經(jīng)節(jié)細胞死亡致盲的人數(shù)超過一千萬；而近一千萬的全球帕金森病患者，有一半在中國。中國科學(xué)家的一項重要成果為治療包括這兩類疾病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。

中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室楊輝研究團隊通過運用最新開發(fā)的RNA 靶向CRISPR 系統(tǒng)CasRx特異性地在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細胞中敲低Ptbp1 基因的表達，首次在成體中實現(xiàn)了視神經(jīng)節(jié)細胞的再生，讓永久性視力損傷的模型小鼠“重見光明”；同時證明了這項技術(shù)可將紋狀體內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元，基本消除患有帕金森病的小鼠相關(guān)癥狀。相關(guān)成果在線發(fā)表于《細胞》。

人類的神經(jīng)系統(tǒng)包含成百上千種不同類型的神經(jīng)元細胞。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會再生，一旦死亡，就是永久性的。

在神經(jīng)退行性疾病中，視神經(jīng)節(jié)細胞死亡導(dǎo)致的永久性失明和多巴胺神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的帕金森病是尤為特殊的兩類，如何在成體中再生出這兩種特異類型的神經(jīng)元，找到治療思路，一直是眾多科學(xué)家努力的方向。

在該研究中，研究人員首先在體外細胞系中篩選了高效抑制Ptbp1 表達的gRNA，設(shè)計了特異性標(biāo)記穆勒膠質(zhì)細胞和在穆勒膠質(zhì)細胞中表達CasRx 的系統(tǒng)。所有元件以雙質(zhì)粒系統(tǒng)的形式被包裝在AAV 中并且通過視網(wǎng)膜下注射，特異性地在成年小鼠的穆勒膠質(zhì)細胞中下調(diào)Ptbp1 基因的表達。研究表明，在視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細胞層發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化而來的視神經(jīng)節(jié)細胞。這些“變身而來”視神經(jīng)節(jié)細胞不僅可以像正常的細胞那樣對光刺激產(chǎn)生相應(yīng)的電信號，還能通過視神經(jīng)和大腦中正確的腦區(qū)建立功能性的聯(lián)系、并且將視覺信號傳輸?shù)酱竽X。換句話說，在視神經(jīng)節(jié)細胞損傷的小鼠模型中，轉(zhuǎn)分化的視神經(jīng)細胞可以讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對光的敏感性。

為進一步發(fā)掘Ptbp1 介導(dǎo)的膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的治療潛能，研究人員證明了該策略還能特異性地將紋狀體中的星形膠質(zhì)細胞非常高效的轉(zhuǎn)分化為多巴胺神經(jīng)元，并且證明了轉(zhuǎn)分化而來的多巴胺神經(jīng)元能夠展現(xiàn)出和黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元相似的特性。在行為學(xué)測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些由紋狀體中的星形膠質(zhì)細胞“華麗轉(zhuǎn)型”而來的多巴胺神經(jīng)元“再就業(yè)”成功——可以彌補黑質(zhì)中缺失的多巴胺神經(jīng)元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運動障礙逆轉(zhuǎn)到接近正常小鼠的水平。

專家認為，這項研究利用RNA 靶向CRISPR 系統(tǒng)，通過在體內(nèi)進行細胞命運轉(zhuǎn)分化，為治療相關(guān)疾病提供了案例和新思路。

對于該研究成果是否能真正應(yīng)用于人類疾病的治療，楊輝說：“在臨床試驗之前，我們將開展靈長類動物實驗，研究團隊后續(xù)還有很多工作要做?！?/p>