喻婷 羅珊珊 范恒 劉星星 朱銳 胡豫 胡德勝（通訊作者）

（1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 湖北 武漢 430022）

（2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所 湖北 武漢 430022）

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是一組可累及全身多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病。ANCA 相關(guān)性血管炎臨床相對少見，癥狀復(fù)雜多變，缺乏特異性，誤診和漏診率較高。本科室收治了1 例ANCA 相關(guān)性血管炎伴呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)多器官損害的重癥患者，現(xiàn)將其病例資料報告如下。

1.病例資料

1.1 一般資料

患者，男，60 歲，2017 年2 月6 日因“反復(fù)雙下肢酸痛2年，雙下肢浮腫2 周”入院?；颊哂? 年前，無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)雙下肢腫脹酸痛，以左下肢尤甚，2017 年1 月4 日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，檢查雙下肢動靜脈B 超提示靜脈曲張，擬行手術(shù)治療，后檢查肝腎功能，提示腎功能異常（未見報告），建議轉(zhuǎn)院治療?；颊呶从柚匾暎辔葱惺中g(shù)及相關(guān)治療。2 周前患者出現(xiàn)頭面及四肢浮腫，以晨起為甚，伴胸悶、乏力，活動后氣喘，偶有咳嗽，小便量少，泡沫尿，飲食差，進(jìn)食稍多則腹脹、怕冷、盜汗，無腰痛，無皮膚黏膜出血，無惡心嘔吐，無關(guān)節(jié)疼痛等。為求進(jìn)一步明確診治特來我科就診。起病以來，患者神志清，精神差，乏力，飲食欠佳，睡眠一般，尿少，大便可，體重?zé)o明顯變化。既往有高血壓病史，血壓控制尚可；有咯血、鼻出血病史；腿部囊腫手術(shù)史及腰部外傷史；余無其他特殊病史。入院查體：T：36.5℃，P：82 次/分，R：20 次/分，BP：160/84mmHg，神志清，焦慮面容，面色稍蒼白，自主體位。瞼結(jié)膜稍蒼白，唇蒼白，顏面浮腫，四肢中度浮腫，雙肺呼吸音粗，右肺可聞及廣泛濕啰音，腹平軟，臍周及劍突下輕壓痛，無反跳痛，腸鳴音減弱，每分鐘2 ～3 次。余查體未見明顯陽性體征。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

尿常規(guī)：尿蛋白2+，尿潛血3+；24h 尿蛋白定量：尿蛋白：478mg/24h。血常規(guī)：血紅蛋白：62g/L；紅細(xì)胞：2.17T/L，血小板105G/L；大生化：肌酐：1136μmol/L，尿素氮：47.9mmol/L，尿酸：633μmol/L；白蛋白：29g/L；鉀：5.4mmol/L，總CO2：12.0mmol/L。BNP：470.2pg/ml。ESR：＞140mm/h。hsCRP：28.6mg/L。大便常規(guī)+隱血、結(jié)核抗體及相關(guān)抗體、結(jié)核T-spot、凝血四項(xiàng)、PCT、痰細(xì)菌+真菌培養(yǎng)、甲功五項(xiàng)均為陰性。

心電圖：竇性心律；左心房負(fù)荷過重；不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯？腎輸尿管膀胱B 超：右腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)；左腎盂旁所見無回聲考慮為囊腫；雙側(cè)輸尿管無擴(kuò)張；膀胱充盈尚可，腔內(nèi)未見明顯異常。心臟彩超：左心飽滿，左室收縮功能檢測值在正常范圍，舒張功能減低；升主動脈增寬；主動脈瓣退變并輕度關(guān)閉不全；二尖瓣、三尖瓣中度關(guān)閉不全；肺動脈稍寬并中至重度肺高壓；少許心包積液。肝膽脾胰B 超未見明顯異常。雙下肢動靜脈B 超：雙下肢散在細(xì)小粥樣硬化斑形成；雙下肢深靜脈管腔通暢。肺縱膈CT 示：①右肺呈大片狀、斑片狀稍高密度影，邊界不清，內(nèi)呈蜂窩狀改變，左肺上葉前段見少許高密度影，考慮為間質(zhì)性病變并感染性病變可能；②雙肺支氣管炎、肺氣腫，左肺上葉肺大泡形成；雙肺散在纖維灶并胸膜粘連；縱膈內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)。

1.3 診斷及治療

入院診斷：①慢性腎功能衰竭，尿毒癥期；代謝性酸中毒、腎性貧血；②慢性阻塞性肺?。虎鄯尾扛腥?；④間質(zhì)性肺炎；⑤心功能不全；⑥高血壓病2 級，極高危組。入院后予以利尿（托拉塞米20mg bid）、抗感染（美羅培南1g，q 12 h）、改善腎功能、糾酸，控制血壓及輸血等治療，但患者腎功能進(jìn)一步惡化，尿量減少，周身浮腫，胸悶乏力，左心負(fù)荷加重，考慮患者病情危重，遂予以血液透析治療，以改善其腎功能及減輕心臟負(fù)荷，透析治療兩次后患者雙下肢酸脹感減輕，肌酐也有所下降。

4 天后患者出現(xiàn)咳嗽咳痰加重，并出現(xiàn)咯鮮血、黑便癥狀，胸悶氣喘，呼吸困難，不能平臥，周身浮腫，腹脹不適，24h 尿量100ml，急查血常規(guī)：HB：59g/L，RBC：1.99T/L。查體：呼吸窘迫，右肺可聞及大量濕啰音?？紤]患者病情反復(fù)，腎功能差，心衰加重，胸悶氣喘，不能平臥。肺部CT 提示嚴(yán)重肺部感染，又出現(xiàn)咯血及上消化道出血的新發(fā)癥狀，心腎肺三者相互影響，病情漸進(jìn)性加重，出現(xiàn)多器官衰竭。予以止血、抗感染、利尿及改善心腎功能等相關(guān)對癥治療后，病情仍控制不佳，期間查ENA全套（陰性）后暫排除結(jié)締組織?。换颊呖┭饾u加重，血液透析風(fēng)險加大。由于當(dāng)時H7N9 正流行，患者咳嗽咯血，肺部感染嚴(yán)重，且有過活禽接觸史，因此繼續(xù)完善甲流、真菌及支原體感染等相關(guān)檢查，后輔檢回報，排除了甲流H7N9、真菌感染及肺支原體、衣原體感染。復(fù)查肺部CT，繼續(xù)止血治療，普通透析改為床邊無肝素透析，加強(qiáng)利尿，予美羅培南針聯(lián)合替考拉寧針加強(qiáng)抗感染治療。經(jīng)過上述綜合治療后，患者咯血較前減少，為少量暗紅色陳舊血塊，無發(fā)熱，胸悶、呼吸困難也有所好轉(zhuǎn)。

5 天后患者突發(fā)右側(cè)鼻腔出血，立即行右側(cè)鼻孔填壓止血后出血得到控制。后又出現(xiàn)大便帶血，貧血嚴(yán)重，凝血功能較差?；颊呦群蟪霈F(xiàn)多器官的損害，綜合分析：① 患者為中老年男性；② 前驅(qū)癥狀為疲勞、乏力、雙下肢酸脹疼痛、體重下降等；③ 腎臟損害：表現(xiàn)為蛋白尿、血尿以及腎功能不全；④ 肺損害：咳嗽、咳痰、咯血，嚴(yán)重肺部感染；⑤ 心功能損害；⑥ 消化道出血及鼻腔受累表現(xiàn)。結(jié)合病史及相關(guān)檢查，考慮診斷為“ANCA相關(guān)性血管炎”可能，急查ANCA 全套、腫瘤標(biāo)志物、痰細(xì)菌+真菌培養(yǎng)，復(fù)查肺部CT。輔檢回報：ANCA 全套：pANCA （+），cANCA （-），抗MPO 抗體109.9RU/mL ↑。痰培養(yǎng)及腫瘤標(biāo)志物全套均為陰性。根據(jù)ANCA 全套結(jié)果及相關(guān)臨床癥狀，結(jié)合“AAV”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終臨床診斷為“ANCA 相關(guān)性血管炎”。由于患者年齡較大，出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，身體太過虛弱，患者及家屬拒絕行腎臟穿刺活檢病理檢查，且使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺雙沖擊療法風(fēng)險較大，恐其身體不耐受。故治療上予以激素（甲強(qiáng)龍40mg/d）+規(guī)律透析治療，三天后，患者咯血明顯好轉(zhuǎn)，未再鼻出血，周身浮腫減輕，胸悶氣喘緩解，復(fù)查肺部CT，肺部感染逐漸好轉(zhuǎn)，規(guī)律血液透析后，患者腎功能逐漸恢復(fù)，繼續(xù)治療一周后患者好轉(zhuǎn)出院，予激素、霉酚酸酯口服，后期隨訪患者病情恢復(fù)良好。

2.討論

ANCA 相關(guān)性血管炎（AAV）是由ANCA 介導(dǎo)的以寡免疫復(fù)合物沉積為特征的壞死性小血管炎。主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、局限性腎血管炎（RLV）和特發(fā)性急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）[1]。ANCA 是其特異性血清學(xué)抗體之一，其主要靶抗原為蛋白酶-3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）[2-3]，GPA 患者多為PR3-ANCA 陽性，而對于MPA、EGPA、RLV 和RPGN 則以 MPO-ANCA 陽性多見[4-5]。

AAV 是自身免疫性疾病之一，AAV 患者可擁有多種多樣的臨床表現(xiàn)，極易被誤診，且其病變?？衫奂岸嗥鞴俣嘞到y(tǒng)。腎臟是AAV 中最易受累的器官，主要表現(xiàn)為水腫、少尿、血尿、蛋白尿和腎功能受損[6]。而肺部受損亦是 AAV 中常見的腎外癥狀，首發(fā)癥狀常表現(xiàn)為咯血，肺部CT 片可表現(xiàn)為肺部浸潤性病變、肺間質(zhì)性改變、斑片狀及條索影[7]。AAV 病變也可累及上呼吸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚等其他器官系統(tǒng)，出現(xiàn)葡萄膜炎、鼻炎、中樞神經(jīng)血管炎、心肌炎、心包炎、心肌梗死、消化道出血、皮膚潰瘍、濕疹、紫癜等。

對于AAV 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2004 年我國中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在顯微鏡下多血管炎診療指南中指出：①中老年患者，多見于男性；②前驅(qū)癥狀為發(fā)熱、疲勞、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、腹痛、神經(jīng)炎、身體質(zhì)量下降等；③腎臟損害可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和（或）急進(jìn)性腎功能不全等；④伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)；⑤伴有關(guān)節(jié)、眼、耳、心臟、胃腸道等全身各器官受累表現(xiàn)；⑥pANCA 陽性；⑦腎、肺活檢有助于診斷[8]。目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺被認(rèn)為是AAV 在誘導(dǎo)緩解期的首選治療方案。重癥患者可考慮血漿置換。

本例患者初發(fā)以雙下肢酸痛及腎臟損害為主，且合并有咯血病史，入院后肺部感染及咯血均有進(jìn)行性加重，出現(xiàn)肺腎綜合征。對癥處理后病情緩解不佳，隨后心衰及貧血也加重，并新發(fā)上消化道出血及鼻出血。至此，本患者已出現(xiàn)肌肉、腎、肺、心、血液、上消化道及鼻腔多系統(tǒng)多器官受累。且多項(xiàng)炎性指標(biāo)升高。我們從一元論出發(fā)，撥開紛繁復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，探其根源，考慮其為自身免疫性疾病“血管炎”可能。完善相關(guān)檢查，查ANCA 全套示：pANCA 及抗MPO 抗體均為陽性。ENA 全套：陰性。結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，符合AAV 診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終確診為“ANCA相關(guān)性血管炎”。但在本例患者的診治初期，臨床醫(yī)生被對患者的主觀印象限制了整體診療思路，從單個癥狀出發(fā)，對癥治療，因此，治療未起到顯著效果。通過對病情的進(jìn)一步了解與認(rèn)識后，打開思路，探尋疾病的本質(zhì)，從自身免疫性疾病入手，一步步排查，最后尋得病因，療其根本，直中要害，使患者多系統(tǒng)的損害逐漸恢復(fù)。

總之，ANCA 相關(guān)性血管炎在診斷上，容易被其紛繁復(fù)雜的臨床表現(xiàn)所干擾，且不具有特異性，臨床常易發(fā)生誤診與漏診，且其進(jìn)展迅速，病死率較高。因此，在臨床上對中老年患者出現(xiàn)不明原因的乏力、浮腫、少尿、血尿、腎功能不全伴有咯血及肺部感染，或出現(xiàn)多系統(tǒng)多器官受累時，應(yīng)高度懷疑自身免疫性疾病，且及時排除血管炎可能。盡早完善ESR、CRP、ENA 及ANCA 全套等篩查。在患者身體條件允許的情況下，早期行腎穿刺活檢以明確診斷，以免貽誤病情。同時，臨床醫(yī)生還應(yīng)提高對中老年人癥狀較復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫性疾病的認(rèn)識，剖析問題應(yīng)深入，從一元論的角度探尋病因，若能做到早診斷、早治療，則有望降低患者的透析率和死亡率，改善預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。