徐超 方麗 李冉

1 體外診斷試劑創(chuàng)新情況簡(jiǎn)介

近年來(lái)，我國(guó)大力實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略。醫(yī)療器械領(lǐng)域的創(chuàng)新是高新技術(shù)的重要體現(xiàn)，是科技服務(wù)民生的重要途徑。2017年10月，中辦、國(guó)辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)）［1］，標(biāo)志著我國(guó)醫(yī)療器械審評(píng)審批制度進(jìn)入了實(shí)質(zhì)性改革階段。創(chuàng)新醫(yī)療器械審評(píng)審批的改革是改革的重要內(nèi)容，國(guó)家藥監(jiān)局2018年11月發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》［2］，原食藥監(jiān)械管〔2014〕13號(hào)廢止。自2018年12月1日起施行。新程序設(shè)置更為科學(xué)有效，有利于提升創(chuàng)新醫(yī)療器械審查效率，為鼓勵(lì)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展發(fā)揮積極作用。

體外診斷試劑產(chǎn)品從產(chǎn)品大類(lèi)上屬于醫(yī)療器械的一部分，其創(chuàng)新的相關(guān)情況及創(chuàng)新產(chǎn)品的處理方式應(yīng)滿(mǎn)足《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》要求。然而針對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品，哪些產(chǎn)品可作為創(chuàng)新產(chǎn)品申報(bào)；本文結(jié)合相關(guān)產(chǎn)品的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為有以下幾種情況。

1.1 產(chǎn)品被測(cè)物為新的生物標(biāo)志物，且檢測(cè)結(jié)果具有明確的臨床預(yù)期用途。隨著蛋白質(zhì)及基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，在臨床上開(kāi)發(fā)一種新的蛋白質(zhì)或基因檢測(cè)的產(chǎn)品對(duì)于相關(guān)體外診斷試劑生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)而言并非難事。以蛋白質(zhì)和基因檢測(cè)為例，目前已知的能夠編碼蛋白質(zhì)的基因有19 000個(gè)，更有大量的非編碼基因［3］，這些蛋白質(zhì)、基因檢測(cè)臨床意義不顯著的前提下，針對(duì)其開(kāi)發(fā)的相關(guān)產(chǎn)品，一般不符合創(chuàng)新產(chǎn)品條件。作為一個(gè)體外診斷試劑產(chǎn)品，尤其是一個(gè)創(chuàng)新體外診斷試劑產(chǎn)品，其標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)具有明確的預(yù)期用途，其預(yù)期用途可以為疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)等。

1.2 臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物采用新的方法檢測(cè)，且產(chǎn)品臨床性能較已上市同類(lèi)產(chǎn)品具有顯著改善。隨著科技的發(fā)展，越來(lái)越多的方法學(xué)可能被開(kāi)發(fā)成相關(guān)產(chǎn)品，應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)。以基因檢測(cè)為例，常規(guī)的方法學(xué)為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法，當(dāng)前越來(lái)越多的恒溫?cái)U(kuò)增、雜交免疫捕獲及基因編輯（CRISPR）［4］等技術(shù)被用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。申請(qǐng)人以新技術(shù)開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，進(jìn)行創(chuàng)新產(chǎn)品申報(bào)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮，新技術(shù)在產(chǎn)品臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)品臨床性能較已上市產(chǎn)品未具有顯著改善的情況下，不符合創(chuàng)新產(chǎn)品要求。

1.3 臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物明確具有新的預(yù)期用途，在臨床能夠指導(dǎo)相關(guān)疾病診治。所謂產(chǎn)品臨床預(yù)期用途與產(chǎn)品的適用人群、適用場(chǎng)景及臨床適應(yīng)癥相關(guān)。隨著科技的發(fā)展以及相關(guān)疾病研究的深入，已有的生物標(biāo)志物能夠拓展適用人群、擴(kuò)大臨床適用場(chǎng)景或增加臨床適應(yīng)癥，此部分研究可考慮具有創(chuàng)新性。如已有標(biāo)志物適應(yīng)癥的改變，原有適用僅適用于A適應(yīng)癥，申報(bào)產(chǎn)品首次可適用于B適應(yīng)癥等，可作為產(chǎn)品申報(bào)創(chuàng)新醫(yī)療器械的條件。

1.4 申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相比臨床意義實(shí)現(xiàn)突破。產(chǎn)品的臨床意義主要為疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)等，如申報(bào)產(chǎn)品因臨床樣本檢測(cè)性能的提高，比如產(chǎn)品分析靈敏度的提高，或產(chǎn)品檢測(cè)標(biāo)志物研究的深入，使申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相比具有新的臨床意義，此種情況可作為產(chǎn)品申報(bào)創(chuàng)新的條件。

2 臨床試驗(yàn)對(duì)比方法介紹

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行確認(rèn)的研究過(guò)程［5］。根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的創(chuàng)新產(chǎn)品臨床試驗(yàn)一般包括產(chǎn)品臨床意義及臨床樣本檢測(cè)準(zhǔn)確性驗(yàn)證兩部分內(nèi)容。產(chǎn)品臨床意義驗(yàn)證所選的對(duì)比方法一般是現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來(lái)確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括：現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長(zhǎng)期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專(zhuān)家共識(shí)或臨床上公認(rèn)的、合理的方法等。臨床試驗(yàn)過(guò)程中針對(duì)臨床樣本中生物標(biāo)志檢測(cè)的準(zhǔn)確性研究，可選用臨床上公認(rèn)的某一生物標(biāo)志物檢測(cè)的方法作為對(duì)比方方法，如對(duì)于基因檢測(cè)產(chǎn)品而言，基因測(cè)序技術(shù)為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床參考方法［5］；針對(duì)蛋白質(zhì)、激素、有機(jī)物檢測(cè)產(chǎn)品而言，色譜、質(zhì)譜技術(shù)為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床參考方法［6］；體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程中，在尚無(wú)同類(lèi)已上市產(chǎn)品情況下，可選擇臨床參考方法考察待考核試劑臨床性能。

對(duì)于境內(nèi)已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性，對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類(lèi)型等方面應(yīng)與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有較好的可比性。

為了更加全面地評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗(yàn)中有時(shí)需要將多個(gè)對(duì)比方法相結(jié)合進(jìn)行研究，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱(chēng)內(nèi)容。

3 對(duì)比方法選擇及案例解析

創(chuàng)新體外診斷試劑因其新穎性導(dǎo)致該類(lèi)產(chǎn)品尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品或與同類(lèi)產(chǎn)品相比臨床應(yīng)用方面存在顯著優(yōu)勢(shì)。創(chuàng)新產(chǎn)品這一特點(diǎn)使該類(lèi)產(chǎn)品在臨床驗(yàn)證過(guò)程中，對(duì)比方法的選擇存在一定的挑戰(zhàn)。體外診斷試劑創(chuàng)新產(chǎn)品的創(chuàng)新點(diǎn)不同，因此，針對(duì)不同創(chuàng)新產(chǎn)品其臨床試設(shè)計(jì)存在差異。以下結(jié)合已批準(zhǔn)的創(chuàng)新產(chǎn)品，對(duì)常見(jiàn)的幾種創(chuàng)新體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比方法的選擇進(jìn)行探討。

3.1 待評(píng)價(jià)試劑檢測(cè)標(biāo)志物為全新標(biāo)志物

該類(lèi)產(chǎn)品無(wú)已上市同類(lèi)產(chǎn)品，檢測(cè)的標(biāo)志物為全新的生物標(biāo)志物，標(biāo)志物檢測(cè)準(zhǔn)確性及標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的臨床意義均需要確認(rèn)。如檢測(cè)的標(biāo)志物臨床上存在臨床參考方法，臨床試驗(yàn)對(duì)比方法應(yīng)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)。

案例：人類(lèi)SDC2基因甲基化檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法），該產(chǎn)品適用于臨床醫(yī)生建議做腸鏡檢查的患者的輔助診斷，不能作為腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)，僅作為輔助診斷供臨床醫(yī)生參考，提供給患者更多一種大腸癌輔助診斷方法的選擇。該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)包括三部分研究，一是，采用腸鏡（和）或病理的等臨床診斷結(jié)果為對(duì)照方法，評(píng)估考核試劑檢測(cè)結(jié)果與臨床診斷方法的一致性，此部分研究主要是對(duì)產(chǎn)品臨床意義的確認(rèn)，入組病例數(shù)量滿(mǎn)足不低于1 000例的法規(guī)要求；二是，以測(cè)序法為對(duì)照方法，評(píng)估考核試劑對(duì)臨床樣本中SDC2基因甲基化的檢測(cè)性能，此部分主要為產(chǎn)品臨床樣本檢測(cè)性能的評(píng)估；三是，以短期跟蹤隨訪為對(duì)照方法，評(píng)估考核試劑結(jié)檢測(cè)結(jié)果與直腸癌切除根治術(shù)前病理組織的一致性，同時(shí)評(píng)估針對(duì)術(shù)后陰性患者考核試劑檢測(cè)的特異性，該部分研究為產(chǎn)品臨床意義的補(bǔ)充確認(rèn)。綜上，針對(duì)首個(gè)用于SDC2基因甲基化檢測(cè)產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)選擇了不同臨床參考標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)比方法，充分評(píng)估產(chǎn)品臨床價(jià)值。

3.2 待評(píng)價(jià)試劑方法學(xué)為新方法學(xué)

該類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)為相關(guān)生物標(biāo)志物已有檢測(cè)產(chǎn)品上市，且該標(biāo)志物臨床預(yù)期用途已明確，待評(píng)價(jià)產(chǎn)品的方法學(xué)為新的方法學(xué)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)重點(diǎn)驗(yàn)證兩方面內(nèi)容，一方面為該新方法學(xué)臨床樣本檢測(cè)性能；另一方面為方法學(xué)的改變，是否會(huì)影響該標(biāo)志物臨床檢測(cè)的預(yù)期用途。臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇臨床參考標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比方法。

案例：利用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)腫瘤多基因的產(chǎn)品，預(yù)期用途為定性檢測(cè)患者經(jīng)福爾馬林固定的石蠟包埋（FFPE）組織標(biāo)本中突變基因，用于相關(guān)藥物的伴隨診斷。該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中，針對(duì)產(chǎn)品臨床樣本檢測(cè)準(zhǔn)確性研究可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（一代測(cè)序）或者已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比方法，準(zhǔn)確性研究入組病例數(shù)量滿(mǎn)足不低于1 000例的法規(guī)要求；針對(duì)產(chǎn)品伴隨診斷用途的研究可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（病例用藥后藥效學(xué)跟蹤隨訪研究）結(jié)合已上市的具有伴隨診斷用途的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比方法。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中同時(shí)對(duì)產(chǎn)品臨床樣本檢測(cè)的準(zhǔn)確性及伴隨診斷用途的臨床意義進(jìn)行研究，證明相關(guān)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

3.3 待評(píng)價(jià)試劑檢測(cè)流程的優(yōu)化

此類(lèi)創(chuàng)新產(chǎn)品，從標(biāo)志物及方法學(xué)上均有已上市同類(lèi)產(chǎn)品，其創(chuàng)新點(diǎn)在于優(yōu)化了檢測(cè)流程，減少了操作步驟或縮短了操作時(shí)間。該類(lèi)產(chǎn)品的臨床驗(yàn)證重在評(píng)估產(chǎn)品優(yōu)化檢測(cè)流程的同時(shí)，產(chǎn)品性能未發(fā)生降低，流程優(yōu)化后的產(chǎn)品仍然滿(mǎn)足臨床需求。

案例：丙型肝炎病毒核酸測(cè)定試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ摦a(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)主要在于其優(yōu)化了核酸提取步驟，臨床試驗(yàn)采用考核試劑與已上市產(chǎn)品對(duì)臨床樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)的方法驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床性能，入組總病例數(shù)滿(mǎn)足不低于500例的法規(guī)要求。因丙肝核酸檢測(cè)的臨床意義已經(jīng)明確，臨床試驗(yàn)無(wú)需針對(duì)其臨床意義進(jìn)行驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)結(jié)果證明優(yōu)化后產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果與已上市同類(lèi)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果一致，考核試劑能夠滿(mǎn)足臨床需求。

3.4 根據(jù)病例的臨床處置選擇對(duì)比方法

針對(duì)一些創(chuàng)新產(chǎn)品，為了能夠充分驗(yàn)證其臨床性能，在產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中需考慮病例的臨床處置情況，科學(xué)合理的選擇對(duì)比方法。

案例：胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒（半導(dǎo)體測(cè)序法），該產(chǎn)品預(yù)期用途為定性檢測(cè)試管嬰兒過(guò)程中體外培養(yǎng)胚胎的囊胚滋養(yǎng)層細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DNA），通過(guò)對(duì)胚胎部分細(xì)胞的DNA進(jìn)行檢測(cè)，分析胚胎染色體是否存在非整倍體數(shù)量異常，輔助臨床醫(yī)生判斷胚胎是否植入。該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)采用對(duì)照方法選擇臨床臨床診斷參考方法［7］。針對(duì)染色體非整倍體檢測(cè)，其臨床樣本檢測(cè)性能的參考方法為熒光原位雜交（FISH）方法，其臨床意義的驗(yàn)證主要為羊水穿刺活檢樣本/臍帶血核型分析。臨床試驗(yàn)過(guò)程中，針對(duì)考核試劑檢測(cè)結(jié)果為陰性的胚胎需植入母體，因此陰性胚胎無(wú)法進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）驗(yàn)證，僅能通過(guò)胚胎植入妊娠后胎兒核型分析方法（羊水穿刺活檢樣本/臍帶血）確認(rèn)，陰性且需經(jīng)過(guò)對(duì)比方法確認(rèn)的胚胎例數(shù)不低于500例；檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的胚胎無(wú)法植入母體，因此陽(yáng)性胚胎不能通過(guò)胚胎植入妊娠后胎兒核型分析方法（羊水穿刺活檢樣本/臍帶血）確認(rèn)，只能通過(guò)熒光原位雜交（FISH）方法驗(yàn)證該樣本臨床檢測(cè)的準(zhǔn)確性，陽(yáng)性胚胎例數(shù)能夠滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。該類(lèi)產(chǎn)品通過(guò)臨床參考方法與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病例的處置對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行了科學(xué)合理的評(píng)估。

4 總結(jié)

臨床試驗(yàn)在創(chuàng)新體外診斷試劑產(chǎn)品評(píng)價(jià)過(guò)程中的作用毋庸置疑，相關(guān)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)之前應(yīng)找準(zhǔn)自己的臨床定位。一方面，申請(qǐng)人應(yīng)在前期研究基礎(chǔ)上明確產(chǎn)品臨床定位，確定產(chǎn)品的預(yù)期用途，包括預(yù)期適用人群、臨床適用場(chǎng)景及適用癥，根據(jù)產(chǎn)品的臨床定位有針對(duì)性的開(kāi)展臨床試驗(yàn)，有針對(duì)性的驗(yàn)證產(chǎn)品臨床預(yù)期用途，避免臨床試驗(yàn)過(guò)程中走彎路；另一方面，申請(qǐng)人應(yīng)充分了解相關(guān)適應(yīng)癥的臨床診療現(xiàn)狀、相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)的臨床參考方法，在臨床試驗(yàn)對(duì)比方法的選擇上，綜合考慮產(chǎn)品與現(xiàn)有診斷方法的異同，充分考慮各種影響因素，科學(xué)全面地評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能。