抗癌藥研發(fā)的成功率從2017年的11.7%下降至2018年的8.0%，仍阻擋不了巨頭們加碼研發(fā)。攝影/《財(cái)經(jīng)》記者孫愛民

對(duì)跨國制藥公司來說，2020年11月10日落下帷幕的中國國際進(jìn)口博覽會(huì)，就是一場(chǎng)“斗秀場(chǎng)”：藥企們一邊展出自家明星產(chǎn)品，一邊宣布未來在中國市場(chǎng)的雄偉計(jì)劃。

武田制藥希望未來五年在中國上市15款以上創(chuàng)新藥物;諾華在未來四年內(nèi)將引進(jìn)50多款新藥到中國;阿斯利康計(jì)劃未來五年內(nèi)，引進(jìn)55個(gè)創(chuàng)新藥和適應(yīng)癥到中國，并將來自新藥的收入占在華收入的比例達(dá)到60%;輝瑞則提出了一個(gè)連內(nèi)部人都覺得“激進(jìn)”的“80% & 80%”戰(zhàn)略目標(biāo)，三年內(nèi)中國參加超過80%的全球早期以及關(guān)鍵臨床研究，80%的項(xiàng)目引進(jìn)中國。

在中國市場(chǎng)，腫瘤藥物的競(jìng)爭幾乎演變成一個(gè)“獵場(chǎng)”，藥企們搶著研發(fā)、做臨床、申請(qǐng)上市，參與醫(yī)保談判，對(duì)“帶量采購”左右觀望。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年中國新發(fā)400萬癌癥患者。中國在癌癥診療上的支出約90億美元;中國的肺癌市場(chǎng)占全球37%，胃癌為44%，肝癌為52%。

藥品審評(píng)審批改革、醫(yī)保談判常態(tài)化、建立新藥專利權(quán)期限補(bǔ)充制度等一系列政策端的變革，對(duì)藥品市場(chǎng)整體利好?？筛骷铱鐕幤螅瑢?duì)政策的理解與反應(yīng)各不相同，也決定了在中國市場(chǎng)上不一樣的決心與策略。

誰在腫瘤藥物上領(lǐng)先？

全球有700多家公司正在開展抗癌藥的臨床研發(fā)。在2018年全球藥品銷售額超過500億美元的33家大型制藥公司中，28家有豐富的腫瘤藥管線。

藥品行業(yè)“產(chǎn)品為王”，一款明星產(chǎn)品?？梢該纹鸫髩K業(yè)績。

羅氏一直是全球腫瘤領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，有三款腫瘤藥物——貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗，被稱為“三駕馬車”，占羅氏2020年上半年銷售收入的32%。僅貝伐珠單抗就實(shí)現(xiàn)了約31億美元，再加上PD-L1產(chǎn)品與乳腺癌藥物，腫瘤藥物驅(qū)動(dòng)了羅氏上半年的銷售業(yè)績。

然而，羅氏在今年遭到最直接的挑戰(zhàn)。據(jù)Evaluate Pharma的報(bào)告，隨著去年BMS和新基的合并，從2020年起，這一維系多年的格局或?qū)l(fā)生改變，BMS將在腫瘤領(lǐng)域發(fā)起強(qiáng)勢(shì)沖擊，甚至有超越羅氏的可能。

中國市場(chǎng)上，進(jìn)口腫瘤產(chǎn)品被五六家跨國藥企把持。肺癌領(lǐng)域有羅氏、輝瑞、諾華、阿斯利康“混戰(zhàn)”，羅氏在乳腺癌領(lǐng)域占有最大的優(yōu)勢(shì)，血液腫瘤藥物則諾華、新基優(yōu)勢(shì)最明顯。

阿斯利康2019年在中國區(qū)實(shí)現(xiàn)了48.80億美元的銷售業(yè)績，占全球收入比重超過20%，三代EGFR抑制劑奧希替尼功不可沒，其年報(bào)顯示，該藥7.62億美元的新興市場(chǎng)收入，絕大多數(shù)來自中國市場(chǎng)。

2020年上半年，阿斯利康腫瘤產(chǎn)品收入53.24億美元，同比增長31%。其中非小細(xì)胞肺癌治療藥泰瑞沙，銷售額達(dá)20.16億美元;PD-L1單抗英飛凡銷售額達(dá)9.54億美元，增長52%。

百時(shí)美施貴寶，2020年上半年制藥營收達(dá)到209.1億美元，其中PD-1抗癌藥Opdivo實(shí)現(xiàn)34.2億美元營收，比2019年同期增長6%。

強(qiáng)生2020年上半年390.27億美元的全球營收中，腫瘤藥物貢獻(xiàn)了58.04億美元，僅多發(fā)性骨髓瘤藥物Darzalex，就實(shí)現(xiàn)了18.38億美元營收。

諾華2020年上半年財(cái)報(bào)顯示，全球營收236.3億美元，同比增長3%，創(chuàng)新藥物增長5%，乳腺癌藥物Kisqali等驅(qū)動(dòng)了創(chuàng)新藥營收的增長。

適合中國市場(chǎng)的藥物

跨國藥企加緊研發(fā)，希望更多的腫瘤產(chǎn)品進(jìn)入中國市場(chǎng)。

《柳葉刀》2019年的一篇綜述顯示，從2009年到2018年的十年間，700多個(gè)候選腫瘤藥物的1500多個(gè)臨床試驗(yàn)在中國進(jìn)行，其中40%是小分子藥物。

事實(shí)上，抗癌藥研發(fā)的成功率從2017年的11.7%下降至2018年的8.0%，仍阻擋不了巨頭們加碼研發(fā)。在2018年，全球處于研發(fā)后期的藥物管線數(shù)量達(dá)到849個(gè)，比2013年增長了63%。

在腫瘤研發(fā)管線中，羅氏研發(fā)管線占比最高，達(dá)到56%;其次是阿斯利康，有56個(gè)研發(fā)管線，占比達(dá)到54%;輝瑞腫瘤占比目前管線42%，已上市19個(gè)腫瘤產(chǎn)品，在研40項(xiàng);諾華已經(jīng)精簡到165個(gè)研發(fā)管線，腫瘤管線占比為39%;禮來的研發(fā)管線，沒有實(shí)現(xiàn)腫瘤優(yōu)先，免疫和糖尿病領(lǐng)域的比重超過腫瘤，后者只占22%。

抗癌癥藥物早已進(jìn)入精準(zhǔn)治療的時(shí)代，對(duì)特殊靶點(diǎn)的追求超越癌種的局限。

2018年11月底，拜耳研發(fā)的Vitrakvi，是全球首個(gè)在美獲批的跨多種腫瘤藥物。這是一款口服TRK抑制藥物，治療攜帶NTRK基因融合的腫瘤，適用帶特定突變的多種癌癥。

當(dāng)年獲批時(shí)，曾被解讀為“廣譜抗癌藥”。然而，在美國實(shí)體瘤患者中，只有不到1%的患者存在NTRK基因融合突變?！癡itrakvi不能算是廣譜抗癌藥，一定要有基因突變?！卑荻袊幏剿幨聵I(yè)部中國醫(yī)學(xué)部副總裁郎志慧告訴《財(cái)經(jīng)》記者，該藥在中國市場(chǎng)需要進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)，完成之后會(huì)提交上市申請(qǐng)。

擴(kuò)增中國的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，也是跨國藥企展示對(duì)中國市場(chǎng)決心的一方面。而在華市場(chǎng)份額與政策環(huán)境的變化等，促成了藥企的不同選擇。

有的公司將在中國的研發(fā)中心，升級(jí)為全球創(chuàng)新中心，從過去只能參與全球研發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)橛心芰σI(lǐng)全球研發(fā);有的公司將在中國設(shè)立的創(chuàng)新中心，以平臺(tái)式孵化器的方式與國內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)合作;也有的公司關(guān)閉在華研發(fā)中心。

“從行業(yè)整體看，跨國公司中國研發(fā)中心的自主權(quán)太小?！蔽涮镏袊t(yī)學(xué)事務(wù)部負(fù)責(zé)人陳杰告訴《財(cái)經(jīng)》記者，跨國藥企常常以歐美市場(chǎng)為主導(dǎo)，研發(fā)首先要滿足歐洲、美國與日本市場(chǎng)，大多跨國藥企在華營收占全球的比例不到10%，“如果像阿斯利康那樣達(dá)到20%以上，自然會(huì)匹配到更大話語權(quán)、更多策略”。

藥物的研發(fā)，是一個(gè)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明結(jié)合在一起的過程。前期的發(fā)現(xiàn)工作，包括臨床前的體外實(shí)驗(yàn)等，偏重基礎(chǔ)研究，像是大海撈針，通常由實(shí)驗(yàn)室來承擔(dān)，由生物科學(xué)家、化學(xué)科學(xué)家、制藥科學(xué)家主導(dǎo)。

“藥企實(shí)驗(yàn)室都有自己的一塊專長，無論公司多大，這方面人才都是有限的?！陛x瑞中國研發(fā)中心總經(jīng)理陳朝華告訴《財(cái)經(jīng)》記者，有些創(chuàng)新的機(jī)制，可以在行業(yè)生態(tài)里尋求合作，“產(chǎn)出的效率更高”。輝瑞的腫瘤藥物研發(fā)，以美國的實(shí)驗(yàn)室為主，在中國還沒有設(shè)置實(shí)驗(yàn)室。

跨國藥企的機(jī)會(huì)來了？

在陳杰看來，中國的一系列改革，讓藥企多了一些到中國來做研發(fā)的意愿。

2016年以前，一個(gè)臨床批件審批要用18個(gè)到20個(gè)月，常?？偛康纳鲜信呀?jīng)做完了，在中國還沒拿到臨床批件?！斑@是拖后腿的?！标惤苷f，過去藥企七八年都沒機(jī)會(huì)談醫(yī)保，全靠自費(fèi)，“一切都在向利好改變”。

2020年度的醫(yī)保準(zhǔn)入談判在即，又到了藥企們摩拳擦掌、衡量降價(jià)與保量關(guān)系的緊張時(shí)刻。

國家醫(yī)保局公布的數(shù)據(jù)顯示，共有751個(gè)藥品通過形式審查，其中包括2018年國家醫(yī)保局首次組織談判的17種抗癌藥。這17種藥的協(xié)議期即將于2020年12月31日到期。

2018年，經(jīng)過三個(gè)多月的首次談判，17種抗癌藥納入醫(yī)保報(bào)銷目錄。17個(gè)藥品中包括12個(gè)實(shí)體腫瘤藥和5個(gè)血液腫瘤藥，涉及非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多個(gè)癌種。

與平均零售價(jià)相比，17個(gè)談判藥品平均降幅達(dá)56.7%，大部分進(jìn)口藥品談判后的支付標(biāo)準(zhǔn)低于周邊國家或地區(qū)市場(chǎng)價(jià)格。非小細(xì)胞肺癌藥物奧希替尼降幅最大，80毫克裝從1760元，降至510元，降幅達(dá)71%。據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，奧希替尼2019年在700多家樣本醫(yī)院終端共賣了10.04億元，同比增長989.40%。

2019年的國家醫(yī)保談判，22種抗癌藥納入醫(yī)保報(bào)銷目錄，相比零售價(jià)，平均降價(jià)65%。

經(jīng)過國家醫(yī)保談判，進(jìn)入醫(yī)保目錄，雖然并不一定保證銷售的必然提升，但藥企考慮的不只是一款藥協(xié)議期的銷售收入。“國談成功可以在政策層面擴(kuò)大產(chǎn)品市場(chǎng)影響力，加快進(jìn)地方醫(yī)保、醫(yī)院的進(jìn)度?！币幻幤筘?fù)責(zé)人說，也為后續(xù)工作帶來更多益處，“比如藥品擴(kuò)大適應(yīng)癥的審批、進(jìn)醫(yī)保，未來DRGs付費(fèi)等”。

另一項(xiàng)政策可以決定一款藥的市場(chǎng)份額，甚至決定一家小公司的生死，那便是國家藥品集采政策。

跨國藥企腫瘤發(fā)管線占比

資料來源：《財(cái)經(jīng)》記者根據(jù)公司報(bào)告、官網(wǎng)公開信息整理。制表：張玲

量價(jià)掛鉤、以量換價(jià)，為了保證中標(biāo)產(chǎn)品的銷量與回款，監(jiān)管部門甚至對(duì)不按規(guī)定采購、使用藥品的醫(yī)院制定了懲戒措施，醫(yī)?；鹣蜥t(yī)院預(yù)付至少30%采購金?？蓪?duì)于掌握原研藥的外企來說，有時(shí)說不好這到底是“甜蜜”還是“負(fù)擔(dān)”。

從2018年開始的國家藥品集采，三年來中選的藥品平均降價(jià)幅度達(dá)54%。2018年第一批25種藥，平均降價(jià)55%;2020年第二批32種藥，平均降價(jià)53%;第三批55種藥，平均降價(jià)53%。

在2020年8月份的第三次國家藥品集采中，外資企業(yè)幾乎集體“大撤退”。采取了高價(jià)、現(xiàn)價(jià)報(bào)價(jià)措施，少部分象征性選擇降價(jià)10%左右，幾乎等同于直接放棄集采市場(chǎng)。多家原研藥企的報(bào)價(jià)直接超出最高限價(jià)，甚至高達(dá)1132%，顯然放棄中標(biāo)機(jī)會(huì)。

晚期乳腺癌治療藥物阿那曲唑片，原研藥一度占據(jù)中國市場(chǎng)80%的份額，阿斯利康給出了每片29.929元的價(jià)格，超出該品種最高有效申報(bào)價(jià)的237.9%。

這與此前跨國藥企的業(yè)績之憂不無關(guān)系。拜耳在第二批國家集采中，報(bào)出了每片阿卡波糖0.18元的低價(jià)，不過其銷售額也大幅下滑。2020年半年報(bào)，拜耳糖尿病藥物拜唐蘋（通用名阿卡波糖）全球銷售額下降了73.8%。

即使放棄中標(biāo)，它們也前來參與。“由于采購規(guī)則是N-1家企業(yè)中標(biāo)，因此有多少家企業(yè)參與，直接影響有多少企業(yè)中標(biāo)。重在參與成為了一種行業(yè)默契，所以大部分跨國藥企也會(huì)到場(chǎng)報(bào)價(jià)?！币幻t(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說。

國家集采采取淘汰機(jī)制，3家競(jìng)標(biāo)中2家，5家競(jìng)標(biāo)中4家，大體上為N-1中標(biāo)。市場(chǎng)份額劃分是，中標(biāo)1家，給予全部市場(chǎng)50%的量，中標(biāo)2家給予60%的量，中標(biāo)3家給予70%的量，中標(biāo)4家以上的給予80%的量。

與第二批集采相比，第三次集采招標(biāo)中，多家外資藥企報(bào)價(jià)降幅甚小，僅有衛(wèi)材的甲鈷胺片、優(yōu)時(shí)比的左乙拉西坦注射液、輝瑞的利奈唑胺片，這三個(gè)原研品種中標(biāo)。拜耳、葛蘭素史克、默沙東、阿斯利康等出局。

“任何一個(gè)失去專利保護(hù)期的產(chǎn)品，競(jìng)爭都非常殘酷?！敝袊馍掏顿Y企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC）執(zhí)行委員會(huì)主席、西安楊森制藥有限公司總裁安思嘉告訴《財(cái)經(jīng)》記者，中國近幾年在醫(yī)藥審批、監(jiān)管等方面的政策和環(huán)境發(fā)生巨大的變化，面對(duì)這種變化，“每個(gè)公司應(yīng)對(duì)和反應(yīng)的情況、接受程度是不一樣的，對(duì)制藥公司來講，集采會(huì)帶來比較大的挑戰(zhàn)”。

在陳杰看來，跨國藥企的機(jī)會(huì)來了，但是有的公司趕得上，有的公司沒趕上。

“各家對(duì)中國政策的理解是不一樣的?！标惤芨嬖V《財(cái)經(jīng)》記者，對(duì)14億人口的市場(chǎng)、“健康中國2030”戰(zhàn)略等，“大家（跨國藥企）都理解了，但一到落地，到不同的病種上，理解就會(huì)不一樣，也決定了在中國市場(chǎng)的決心與具體策略”。

政策是市場(chǎng)情勢(shì)的一部分，“尤其在中國市場(chǎng)，醫(yī)保作為最大的買單方、支付方，公立醫(yī)院是患者就醫(yī)用藥的主要機(jī)構(gòu)，我們只能遵循規(guī)則”。一家藥企市場(chǎng)部負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“對(duì)于那些深耕中國市場(chǎng)，尤其是中國區(qū)營收占全球大比重的跨國藥企，不會(huì)特別計(jì)算一款藥短期內(nèi)的城池得失，會(huì)更注重所有產(chǎn)品線的整體營收和未來新藥、新適應(yīng)癥的準(zhǔn)入?！?/p>