范偉偉 王彥亮 周稚輝 陳 冰

心血管疾病(CVD)包括心肌梗死(MI)，冠心病(CHD)，卒中和靜脈血栓栓塞癥(VTE)等，近年來已是中國和發(fā)達國家居民首要死因，高于腫瘤等疾病，甚至預(yù)計未來將成為全球人民的首要死因。而在心血管疾病的一、二級預(yù)防中，抗血小板藥物發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

阿司匹林因其具有解熱抗炎鎮(zhèn)痛作用而被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來甚至發(fā)現(xiàn)其能減少阿爾茨海默病[1]和前列腺癌[2]等疾病發(fā)生。此外阿司匹林還能抑制血小板聚集而達到抗凝效果，因而作為臨床最常用抗血小板藥物應(yīng)用于心血管疾病的預(yù)防和治療中。但其抑制血小板聚集也會引起出血時間延長和原發(fā)性止血延遲等副作用。而抗血小板治療的多為老年患者，他們多因齲病、牙周病等口腔問題需行拔牙治療。對于拔牙前是否停用或減量使用阿司匹林，正成為口腔醫(yī)生經(jīng)常面對和亟待解決的問題[3]。而對于長期服用阿司匹林患者拔牙術(shù)前是否停藥及具體停藥時間目前仍存在不少爭議[4-5]。因此，本研究希望通過系統(tǒng)評價和Meta 分析的方法探討拔牙術(shù)前是否停用阿司匹林的必要性和影響。

1.材料與方法

1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等4 個中文數(shù)據(jù)庫和Pubmed、Web of Science(WOS)、Cochrane 圖書館等3 個外文數(shù)據(jù)庫，并對納入文獻的參考文獻也進行追索。英文檢索詞包括：aspirin、acetylsalicylic acid、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文檢索詞包括：阿司匹林、乙酰水楊酸、拔牙、出血等。檢索時限均為建庫至2019 年9 月15 日。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)；(2)語種：中文或英文；(3)干預(yù)措施：觀察組為拔牙術(shù)前不停用阿司匹林患者，對照組則為那些未接受阿司匹林治療的患者(也未使用過其他抗凝藥物)或那些拔牙前已暫停阿司匹林治療的患者或服用安慰劑的患者；(4)各組至少包含10 名患者；(5)結(jié)局指標：拔牙術(shù)后出血時間、出血并發(fā)癥發(fā)生率等。拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥標準為：常規(guī)留院觀察并有效止血后，患者仍出現(xiàn)不可控出血，需自行或返回醫(yī)院通過另咬紗布、縫合或其他方法(填塞膠原蛋白、明膠海綿等止血材料、氨甲環(huán)酸漱口等)止血。

排除標準：(1)無法獲取摘要和全文的文獻；(2)研究對象的受試操作并非以拔牙為主；(3)綜述、會議論文、病例報告、動物試驗研究等文獻類型；(4)除阿司匹林外同時聯(lián)用其他抗血小板或抗凝藥物(如華法林、氯吡格雷等)的試驗；(5)重復發(fā)表的文獻；(6)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 依據(jù)上述納入與排除標準，兩名評價員獨立檢索數(shù)據(jù)庫，通過閱讀文獻題目和摘要完成初篩，隨后閱讀文獻全文篩選出相關(guān)文獻。若出現(xiàn)意見分歧，則通過討論解決。如果爭議持續(xù)存在，則咨詢相關(guān)專家以達成共識。再提取錄入文獻期刊名稱、第一作者、發(fā)表時間、研究對象特征、研究樣本量、阿司匹林劑量、干預(yù)措施、結(jié)局指標等數(shù)據(jù)資料并制成表格。對納入文獻采用Cochrane 偏倚標準進行文獻質(zhì)量評價，評價結(jié)果分為3 個等級，即A 級(低度偏倚)、B 級(偏倚風險不清)和C 級(高度偏倚)。

1.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。分類變量數(shù)據(jù)采用比值比(odds ratio,OR)，連續(xù)性變量則采用均數(shù)±標準差()表示。分析前先用I2檢驗檢測納入文獻異質(zhì)性，若各研究具有同質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%和P> 0.05)，采用固定效應(yīng)模式計算；若各研究異質(zhì)性較大(I2> 50%或P<0.05)，則需分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機效應(yīng)模型。隨后對文獻數(shù)據(jù)進行Meta 分析并計算95%可信區(qū)間(95%confidenceinterval，95%CI)。

2.結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況 根據(jù)文獻題目和摘要，7 個數(shù)據(jù)庫中檢索得相關(guān)文獻488 篇，隨后全文閱讀，依據(jù)排除標準，排除文獻481 篇，最終納入文獻7 篇[3,6-11]，包括2 篇中文文獻和5 篇英文文獻。7 項研究共納入患者549 例，其中觀察組278 例，對照組271 例。阿司匹林劑量有2 篇納入文獻不詳，另五篇劑量范圍從75 毫克/天至325 毫克/天，多數(shù)文獻劑量在75～150 毫克/天。納入研究的一般情況詳見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果顯示七篇文獻均為B 級，即偏倚風險不清，其偏倚風險主要來源于隨機分配方法、分配方案隱藏及盲法設(shè)計等方面(見表2)。

2.3 拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率 納入文獻中有5 篇統(tǒng)計比較了兩組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生情況，其中一篇試驗兩組均無術(shù)后出血情況發(fā)生，對相關(guān)數(shù)據(jù)進行meta 分析(見圖1)，由于異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0%，P=0.85，提示異質(zhì)性低，故采用固定效應(yīng)模型，其結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率(11.2%)高于對照組(6.6%)，但差異無統(tǒng)計學意義(觀察組vs 對照組OR=1.93；95%CI：0.85-4.40；P=0.12)。

表1 納入文獻基本情況表

表2 納入文獻偏倚風險評價表

圖1 阿司匹林對拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率影響的森林圖

2.4 出血時間 納入的7 篇文獻中有4 篇統(tǒng)計比較了兩組拔牙術(shù)后出血時間差異，對其進行meta分析(見圖2)，由于異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=31%，P=0.22，提示異質(zhì)性低，故采用固定效應(yīng)模型。其結(jié)果表明，拔牙術(shù)前不停用阿司匹林的患者術(shù)后出血時間顯著延長(觀察組vs 對照組MD=1.61；95%CI：1.46-1.77；P<0.00001)，但仍在正常出血時間范圍(1～4.5 分鐘)內(nèi)。

3.討論

圖2 阿司匹林對拔牙術(shù)后出血時間影響的森林圖

當前，阿司匹林作為抗血小板藥物已廣泛應(yīng)用于心血管疾病(CVD)的預(yù)防與治療中。其凝血機制主要是通過促使血小板環(huán)氧化酶COX 發(fā)生不可逆性乙?；?，抑制前列腺素H2的合成，從而使血栓素A2合成受阻，而血栓素A2正是血小板凝集所必需的。因而，阿司匹林通過防止血小板凝集并避免血栓形成而發(fā)揮其抗血小板活性。此外，阿司匹林還能抑制血小板釋放反應(yīng)[12]。過往行外科手術(shù)等有創(chuàng)操作時,通常要求患者術(shù)前停藥以降低術(shù)中和術(shù)后出血風險，有研究顯示不停藥術(shù)中出血風險可增加1.5 倍[4]。但近年來的研究結(jié)果顯示，術(shù)前停藥會增加心腦血管意外風險，包括急性心梗，急性卒中等致命風險[5]，因此近年來的觀點更傾向于在不停藥情況下進行拔牙術(shù)。本Meta 分析共納入7個研究，均為臨床隨機對照試驗，其結(jié)果顯示拔牙術(shù)前不停用阿司匹林的患者術(shù)后出血時間顯著延長(P<0.00001)，但仍在正常出血時間范圍(1～4.5分鐘)內(nèi)，而試驗兩組拔牙術(shù)后出血的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。且7 篇文獻并未有出血后引發(fā)諸如失血過多、血腫、休克、死亡等嚴重并發(fā)癥的報告，也未有術(shù)后栓塞情況發(fā)生。所有術(shù)后局部出血的患者均通過局部填塞膠原海綿、棉卷壓迫止血、縫合術(shù)、纖維蛋白黏合膠等手段有效止血。

本Meta 分析納入的七個研究中，除2 篇文獻口服阿司匹林劑量不詳外，另五篇劑量范圍從75毫克/天至325 毫克/天，但多數(shù)文獻劑量在75～150 毫克/天，與臨床實際應(yīng)用相符合，在此范圍內(nèi)能獲的較理想療效和較小毒性。而Duygu G 的研究[8]中將觀察組細分為75～100 毫克/天和150～300 毫克/天兩亞組，結(jié)果表明每日服用阿司匹林的劑量從75 毫克到300 毫克不等，這個劑量差異不影響出血時間結(jié)果，分析原因可能與高劑量反而會因抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生而降低阿司匹林作為抗血小板藥的有效性有關(guān)。而Brennan MT 的研究[11]設(shè)計為健康人拔牙術(shù)前2 天至術(shù)后2 天服用阿司匹林，每日劑量325 毫克，結(jié)果表明沒有跡象顯示單牙拔除要停用阿司匹林。由于僅兩篇文獻部分采用劑量150～300 毫克/天和325 毫克/天這樣的高劑量，且試驗設(shè)計存在較大差異，對高劑量阿司匹林患者拔牙前是否停藥仍需審慎對待。

研究結(jié)果表明拔牙術(shù)前不停用阿司匹林并未顯著增加術(shù)后出血風險，盡管會延長出血時間，但仍在正常出血時間范圍內(nèi)。而對拔牙創(chuàng)行局部止血處理后均取得理想效果，因此我們建議不要在拔牙前停用阿司匹林，不少研究結(jié)果也支持本觀點[13,14]。而且拔牙術(shù)前停藥造成抗血小板治療的中斷,可能增加心血管事件發(fā)生的風險，甚至停藥后可能會發(fā)生血小板聚集反彈現(xiàn)象，即環(huán)氧化酶COX 活性恢復促使血栓素A2合成增加，纖維蛋白溶解，從而使得大量血小板聚集及血栓形成。此類血栓并發(fā)癥起病急，?？梢l(fā)急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等兇險病情，對患者造成極大危害[15]。因此服藥者停藥后的血栓風險通常高于不停藥者。美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)布的指南指出,阿司匹林只有在出血風險遠高于心臟保護作用時方可停藥[16]。若有特殊情況必須停藥，應(yīng)加以限制在3 天以內(nèi)。因為阿司匹林療法停藥4 天及以上其血栓栓塞事件發(fā)生的風險將顯著增加。如典型的二次中風發(fā)作通常發(fā)生在停藥后的第8～10 天。且中途停藥后重大心腦血管事件發(fā)生的風險將增高3倍。而阿司匹林停藥和血栓形成事件之間的平均時間為10.7 天，這與血栓素A2水平達到峰值的時間相一致。冠心病患者及其高危人群僅在若繼續(xù)服藥其嚴重出血風險絕對大于動脈血栓栓塞性疾病發(fā)生風險時,才建議術(shù)前停藥[17]。而對于非冠心病僅預(yù)防性阿司匹林用藥患者,通常拔牙術(shù)前不建議停藥?；颊呷魯嗬m(xù)使用阿司匹林，其發(fā)生再梗死的風險也遠高于規(guī)律服藥者。因此，相比拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的風險,阿司匹林停藥造成的栓塞對患者危害性相對更大[18]。

對于上述meta 分析結(jié)果，由于本研究仍存在以下局限性(1)納入文獻數(shù)量較少，僅7 篇文獻，且樣本量偏小；(2)納入文獻僅中英文文種，存在其他文種的研究未被納入的可能性；(3)多數(shù)納入研究僅報告了是否出血或出血時間，而未報告具體出血量，且方法學質(zhì)量的差異以及測量出血時間和出血量的技術(shù)不同而導致各研究存在異質(zhì)性；(4)各文獻阿司匹林劑量不同，拔牙前阿司匹林停藥時間不同，及拔牙難度、拔除牙數(shù)量不同等因素都可能影響了研究結(jié)果；上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究予以驗證。

4.結(jié)論

當前證據(jù)表明，拔牙術(shù)前不停用阿司匹林并未顯著增加術(shù)后出血風險，盡管會延長出血時間，但仍在正常出血時間范圍內(nèi)。因此我們建議不要在拔牙前停止使用阿司匹林，因為風險遠大于其收益，但有必要加強術(shù)前篩查和術(shù)后止血措施。而由于本研究存在一定局限性，研究結(jié)論仍需審慎對待。