楊 軍，袁開(kāi)芬，張婷玉，王異雨，曹麗嬌

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前已成為世界范圍內(nèi)慢性病發(fā)病所致死亡的主要原因，也是非傳染性疾病中傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life year，DALY)的第3大原因，嚴(yán)重危害著人類(lèi)健康[1]。COPD不僅顯著增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且與肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)密切相關(guān)[2-3]。對(duì)于COPD，尤其是慢阻肺急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，PE是發(fā)病率及致死率較高、且嚴(yán)重影響預(yù)后的主要并發(fā)癥[4-5]。Aleva等[4]研究結(jié)果顯示，PE在AECOPD患者中患病率高達(dá)16.1%。然而，臨床上因兩者具有相似的臨床表現(xiàn)，易延誤診治。

近年來(lái)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞結(jié)合活化血小板可觸發(fā)單核細(xì)胞的促炎反應(yīng)[6]；與此同時(shí)，單核細(xì)胞-血小板聚集體作為血小板和單核細(xì)胞活化的敏感指標(biāo)，一定程度上可預(yù)測(cè)靜脈血栓的形成[7]。血小板因形態(tài)可能存在功能上的不同。有證據(jù)表明，大血小板活性和功能更強(qiáng)，在血栓性疾病中扮演著更為重要的角色[8-10]。鑒于CT肺動(dòng)脈造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)在價(jià)格、設(shè)備條件、患者自身?xiàng)l件等方面的限制，本研究旨在評(píng)價(jià)MLPR對(duì)于AECOPD患者合并PE的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月-2019年1月在我科住院治療，且修訂版Geneva評(píng)分≥2分(存在中到高度肺栓塞可能)AECOPD患者臨床資料。經(jīng)CTPA檢查發(fā)現(xiàn)肺栓塞者78例納入AECOPD+PE組，其中男67例、女11例，年齡49～86歲，平均(75.08±7.75)歲；經(jīng)CTPA檢查未發(fā)現(xiàn)肺栓塞者95例納入AECOPD組，其中男83例、女12例，年齡60～87歲，平均(73.84±6.92)歲；選取同時(shí)期至我院行健康體檢，且無(wú)慢性肺病、血液及免疫系統(tǒng)疾病者81例納入對(duì)照組，其中男64例、女17例，年齡52～84歲，平均(74.60±6.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)COPD急性加重診治專(zhuān)家組《慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2017年修訂版)》，即COPD患者出現(xiàn)急性加重的呼吸系統(tǒng)癥狀(臨床典型表現(xiàn)以咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性、呼吸困難加重為主)，超出日常變異，以致不得不更改藥物治療[11]。修訂版Geneva評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括肺栓塞臨床可能性(三分類(lèi)法)：0～1分為低度，2～4分為中度，≥5分為高度；肺栓塞:均符合2018版中國(guó)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》，均予以CTPA檢查確診[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸肺部疾病，包括支氣管哮喘、原發(fā)性支氣管擴(kuò)張性疾病者、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、氣胸、胸部外傷、肺切除史等；②血液系統(tǒng)疾病，包括骨髓增生性疾病、骨髓纖維化、骨髓纖維變性、血小板無(wú)力癥、May-Hegglin異常、巨血小板綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、重度貧血、近2個(gè)月輸血史、以治療劑量服用任何抗凝治療藥物；③自身免疫系統(tǒng)性疾病者；④其他慢性感染性疾病者；⑤合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，包括嚴(yán)重肝腎功能障礙、精神障礙疾病等；⑥病史、CTPA和肺功能檢查等資料不全者。

1.2方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集回顧性收集患者入院首診資料，包括性別、年齡、吸煙史、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte count, MONO)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、大血小板比率(P-LCR)、大血小板計(jì)數(shù)(LPC)、單核細(xì)胞/大血小板比率(MLPR)。相關(guān)計(jì)算公式：LPC=(PLT×P-LCR)/100；MLPR=MONO/LPC×100%。

AECOPD+PE組及AECOPD組患者同時(shí)收集肺功能(吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC、FEV1%pred)、有無(wú)咯血、高血壓病史、冠心病史、房顫史、有無(wú)心力衰竭、糖尿病史、腦卒中史、既往肺栓塞史、DVT史、惡性腫瘤史、近1月骨折及手術(shù)史、有無(wú)單側(cè)下肢水腫、有無(wú)肺部感染等數(shù)據(jù)。同時(shí)，根據(jù)肺功能FEV1%pred水平將AECOPD + PE組與AECOPD組病例氣流受限的嚴(yán)重程度進(jìn)行肺功能分級(jí)(FEV1%pred<30%為極重度，30%≤FEV1%pred<50%為重度，50%≤FEV1%pred<80%為中度)。

1.2.2檢測(cè)儀器應(yīng)用日本希森美康血液分析儀及配套試劑測(cè)定血細(xì)胞；應(yīng)用法國(guó)STOGO全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑通過(guò)免疫比濁法完成測(cè)定DD；應(yīng)用飛利浦Brilliance iCT 256層螺旋CT機(jī)檢查CTPA。采用德國(guó)MasterScreen肺功能檢測(cè)儀檢查FEV1/FVC及FEV1%pred。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較根據(jù)修訂版Geneva評(píng)分存在中到高度肺栓塞可能的173例中，AECOPD+PE組：中度77例(98.72%)，高度1例(1.28%)；AECOPD組：中度95例(100%)，高度0例(0%)。3組間性別、年齡、吸煙史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AECOPD + PE組與AECOPD組肺功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表 1 各組患者一般資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室資料比較AECOPD+PE組MLPR、MONO均高于AECOPD組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；而LPC均低于AECOPD組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。 AECOPD+PE組、AECOPD組PLT均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表 2 各組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室臨床資料比較

2.3MLPR與DD對(duì)肺栓塞患者的診斷價(jià)值比較將MLPR與DD指標(biāo)對(duì)PE的診斷分別繪制ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示前者對(duì)PE的診斷價(jià)值(AUC=0.881，95% CI: 0.828～0.933，P<0.001)明顯高于后者(AUC=0.615，95% CI: 0.531～0.699，P<0.001)。MLPR、DD診斷PE的最佳截?cái)嘀捣謩e為1.035%、0.505 μg/mL，此時(shí)診斷PE的靈敏度分別為82.1%、80.8%，特異度分別為85.3%、37.9%，約登指數(shù)分別為0.674、0.187。見(jiàn)圖1、圖2。

圖 1 MLPR診斷肺栓塞的ROC曲線(xiàn)

圖 2 DD診斷肺栓塞的ROC曲線(xiàn)

2.4共病與MLPR值的關(guān)系分析根據(jù)MLPR最佳截?cái)嘀捣纸M的比較結(jié)果表明，高M(jìn)LPR組患有心力衰竭、DVT的比例明顯高于低MLPR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余共病在2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。逐步向前l(fā)ogistic回歸分析表明，心力衰竭和DVT是影響MLPR值的因素(P<0.05)。見(jiàn)表3、表4。

表 3 根據(jù)MLPR診斷PE最佳截?cái)嘀捣纸M的共病比較[n(%)]

表 4 影響MLPR值的多因素logistic回歸分析

3 討 論

目前將MLPR作為PE診斷工具的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，但就單核細(xì)胞及血小板相關(guān)指標(biāo)與PE的關(guān)系已得出許多結(jié)論。一方面，單核細(xì)胞可以在一定條件下釋放組織因子，促進(jìn)了外源性凝血[13]；同時(shí)單核細(xì)胞還可以遷移聚集到機(jī)體炎癥或損傷部位，通過(guò)P-選擇素糖蛋白配體1(PSGL-1)與血小板結(jié)合附形成單核細(xì)胞-血小板聚集體(monocyte-platelet aggregates,MPA)，構(gòu)成了血栓形成的重要環(huán)節(jié)[14]。此外，單核細(xì)胞還能發(fā)育成組織巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。Pang等[15]觀察到外周血單核細(xì)胞和單核細(xì)胞源性M1-巨噬細(xì)胞極化在深靜脈血栓患者中明顯升高，并有助于黏附分子的上調(diào)。目前研究表明，黏附分子通過(guò)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)靜脈血栓的發(fā)生和發(fā)展[16]。另一方面，血栓栓塞是由纖維蛋白和凝血因子介導(dǎo)的多肽、血小板混合形成的[17]。血小板相關(guān)指標(biāo)在血栓形成中扮演者重要作用。Lippi等[18]納入367例VTE患者研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的患者血小板體積較低。

結(jié)合以上研究結(jié)果，考慮在血栓形成過(guò)程中可能存在以下現(xiàn)象：即單核細(xì)胞反應(yīng)性增加，而大血小板消耗性減少。因此，本研究將MLPR作為PE的診斷工具，通過(guò)ROC曲線(xiàn)證實(shí)了其診斷PE具有較高的價(jià)值。該指標(biāo)有助于早期識(shí)別具有PE高危因素的AECOPD患者，這彌補(bǔ)了臨床上DD診斷PE價(jià)值有限的不足。目前DD診斷PE或DVT的特異性不高，且受到多種疾病如癌癥、炎癥性疾病、感染、壞死和主動(dòng)脈夾層等的影響[19]；同時(shí)還受到年齡、吸煙狀況的影響[12]。本研究在根據(jù)MLPR診斷肺栓塞最佳截?cái)嘀捣纸M的共病資料比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)吸煙、肺部感染、惡性腫瘤、冠心病史、腦卒中史、糖尿病、高血壓病與MLPR值均無(wú)顯著相關(guān)性，而多因素logistic回歸分析顯示DVT和心力衰竭是影響MLPR值的因素。這也符合DVT、心功能不全是慢性阻塞性肺疾病患者伴發(fā)肺栓塞的危險(xiǎn)因素的有關(guān)報(bào)道[20]。為進(jìn)一步明確MLPR的臨床意義，本研究將觀察對(duì)象分為3組，AECOPD+PE組患者的MLPR值均高于AECOPD組及對(duì)照組。而MLPR值在AECOPD組及對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接地說(shuō)明了MLPR可以作為PE發(fā)生的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

Rezende等[21]觀察到，MONO與靜脈血栓形成有關(guān)，即使在參考范圍內(nèi)也是如此，低MONO與靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)(OR=0.6，95%CI：0.4～0.8)；類(lèi)似地，本研究AECOPD+PE組患者M(jìn)ONO較AECOPD組和對(duì)照組均顯著升高(P<0.001)，而后兩組比較MONO無(wú)顯著差異(P=0.504)。本研究AECOPD+PE組PLT較對(duì)照組顯著降低(P<0.001)，這與Lippi等[18]研究結(jié)果相一致；而AECOPD+PE組PLT 與AECOPD組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)，這可能是由于AECOPD的存在也會(huì)導(dǎo)致患者PLT減少。針對(duì)這一現(xiàn)象，有學(xué)者給出的解釋為在AECOPD病情進(jìn)展過(guò)程中，血小板過(guò)度刺激，反應(yīng)性增加，使血小板消耗、破壞增加，最終導(dǎo)致其減少[22]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD+PE組LPC較AECOPD組和對(duì)照組均明顯降低(P<0.001)，而AECOPD組與對(duì)照組LPC比較無(wú)顯著差異(P>0.017)，進(jìn)一步說(shuō)明了大血小板參與血栓形成時(shí)，其在循環(huán)血液中的數(shù)量可能減少。這一觀察也符合體積增加的血小板更年輕、功能及活性更強(qiáng)，并有更大的血栓形成的潛力[8-9]。

本研究存在一定的不足：正如前文所討論的關(guān)于單核細(xì)胞及血小板在血栓形成過(guò)程中的作用及血栓形成的機(jī)制，DVT及其他部位的血栓形成也會(huì)引起MLPR升高。因此，必要時(shí)需要結(jié)合病史及其他臨床資料使用。其次，本研究通過(guò)CTPA確診肺栓塞患者，并進(jìn)行分組，但當(dāng)肺栓塞發(fā)生在較小的肺血管以致于CTPA無(wú)法識(shí)別時(shí)，有可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的干擾，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。