徐杰文

【摘要】腦靜脈竇血栓形成（CVST）是神經(jīng)內(nèi)科少見疾病，臨床表現(xiàn)不典型，起病隱匿，如同時伴有蛋白S缺乏癥則更罕見。該文報道2例家族性病例，其中例1女性患者為家族中的女兒、17歲;例2男性患者為例1的父親、45歲，例2 CVST發(fā)病年齡為30歲。2例臨床表現(xiàn)均為頭痛伴惡心、嘔吐，影像學(xué)檢查均提示CVST，檢測例1的蛋白S為21.3%、例2小于16%，給予抗凝藥物聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療后臨床癥狀得到緩解，均診斷為蛋白S缺乏癥合并CVST。臨床上發(fā)現(xiàn)無明顯誘因出現(xiàn)CVST的年輕患者，應(yīng)考慮有無高凝血狀態(tài)，有無先天遺傳因素，同時需考慮易栓癥可能，及時檢測抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C活性、血小板聚集功能等，這對不明原因CVST的診治有重要意義。

【關(guān)鍵詞】蛋白S缺乏癥;腦靜脈及腦靜脈竇血栓形成;抗凝治療

Protein S deficiency complicated with cerebral venous sinus thrombosis： report of two cases and literature review Xu Jiewen. Department of Stroke Center， Panyu District Central Hospital， Guangzhou 515041， China

Corresponding author， Xu Jiewen， E-mail： 175609137@ qq. com

【Abstract】Cerebral venous sinus thrombosis （CVST） is not a common disease in Department of Neurology， which has atypical clinical manifestations and insidious onset. CVST complicated with protein S deficiency is even more rarely seen. In this article， two family cases of CVST complicated with protein S deficiency were reported. One 17-year-old female patient was the daughter and the other case of 45-year-old male patient was her father. The age of onset of the father was 30 years old. Both two patients presented with headache， nausea and vomitting. Imaging examination prompted the diagnosis of CVST. The protein S in the daughter was 21.3%， and that of the father was less than 16%. Clinical symptoms were relieved after symptomatic and supportive treatment， such as subcutaneous injection and oral anticoagulant drugs combined with nerve nutrition. Both two cases were diagnosed with protein S deficiency complicated with CVST. In clinical practice， it is necessary to consider the possibility of hypercoagulable state， genetic factors and thrombophilia for young CVST patients without known causes.Anti-thrombinⅢ， activities of protein S and protein C and platelet aggregation function should be detected in a timely manner， which is of significance for the diagnosis and treatment of CVST with unknown causes.

【Key words】Protein S deficiency;Cerebral venous sinus thrombosis;Anti-coagulant therapy

腦靜脈系統(tǒng)血栓形成在臨床上的發(fā)病率約為1.5/1000 000 ～ 2.5/1000 000[1]。臨床上常常漏診及誤診該病，但隨著影像學(xué)特別是顱腦磁共振靜脈血管成像（MRV）及計算機(jī)斷層造影的普及，腦靜脈竇血栓形成（CVST）的確診率不斷提高。引發(fā)CVST的常見原因為高凝血狀態(tài)，包括使用避孕藥物、圍產(chǎn)期相關(guān)因素誘發(fā)、自身免疫性疾病，女性發(fā)病率比男性高。蛋白S缺乏癥為一

種遺傳性易栓癥，表現(xiàn)為蛋白S含量或活性降低，從而引起凝血功能異常，導(dǎo)致各種血栓形成[2-3]。近期我院收治2例蛋白S缺乏癥合并CVST患者，現(xiàn)筆者將其報道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

病例資料

例1 患者女，17歲，高三在讀學(xué)生。因頭痛、頭暈、嘔吐4 d于2020年4月16日入我院。2020年4月12日患者于上課時突發(fā)頭痛、頭暈，伴惡心及嘔吐，當(dāng)時未予重視，其后癥狀逐漸加重，于4月16日至我院行頭部CT平掃，結(jié)果提示：①左側(cè)丘腦局部密度可疑降低，建議行MRI檢查;②直竇及竇匯內(nèi)高密度影，未排除血栓形成，建議進(jìn)一步檢查。當(dāng)日立即完善頭顱MRI、磁共振血管造影（MRA）和MRV，結(jié)果提示：①考慮雙側(cè)放射冠、丘腦、胼胝體壓部靜脈性梗死（亞急性期）;②顱腦MRA檢查未見明顯異常;③直竇及竇匯血栓形成（圖1）。收入我院神經(jīng)科后體格檢查示：神清語晰，對答切題，記憶力、定向力、計算力正常，查體合作。雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，未見眼震。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力與肌張力正常，指鼻試驗、跟膝脛試驗、閉目難立征均（-），四肢感覺對稱存在。雙側(cè)腱反射對稱存在，雙側(cè)巴賓斯基征未引出。頸稍硬，雙側(cè)克氏征、布氏征（-）。凝血四項（血漿）：D-二聚體1840 μg/L

（升高），凝血酶原時間12.3 s，凝血酶原活動度89.7%，凝血酶原比值1.05;凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.06;纖維蛋白原含量3.36 g/L;凝血酶時間16.5 s，活化部分凝血活酶時間24.4 s。甲狀腺素、T3、TSH、FT3、FT4均無異常。尿妊娠實驗、病毒感染檢查（HBV、丙型肝炎病毒、HIV、梅毒螺旋體）均（-）。風(fēng)濕性相關(guān)檢查指標(biāo)抗磷脂抗體三項（血清）：抗β2糖蛋白1抗體80.96 RU/ml

（升高），抗心磷脂抗體IgM 0.03 U/ml，抗心磷脂抗體IgG 0.09 U/ml。心電圖，心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超），肝、膽、胰、脾超聲檢查均無異常。入院后追問病史，患者訴其父親有類似CVST病史，遂考慮是否存在遺傳性相關(guān)疾病可能，遂將患者血液樣本送外公司進(jìn)行易栓癥的相關(guān)檢查：抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）93.0%，蛋白C測定 119.3%，蛋白S測定21.3%（女性參考值59.0% ～ 118.0%），未檢測到狼瘡樣抗凝物?？紤]患者父親有類似病史，遂對患者與父母行遺傳病全外顯子組家系檢測（Trio），檢測到該患者攜帶PROS1基因一個雜合變異，區(qū)帶為PROS1 3q11.1，參考序列為NM_000313.3，位置為Exon14，cDNA水平為c.1680T > A，蛋白水平p.（Tyr560*），該變異為無義突變（預(yù)計會使所編碼蛋白質(zhì)第560位氨基酸由Tyr變?yōu)榻K止密碼子），預(yù)計會產(chǎn)生截短表達(dá)的蛋白質(zhì)而喪失其正常功能，有文獻(xiàn)報道在蛋白S缺乏癥患者中檢測到該變異，ESP6500siv2_ALL和 千人基因組（1000g2015aug_ALL）數(shù)據(jù)庫未見收錄，dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄（rs199469503）。綜合考慮，認(rèn)為該變異為致病變異[4-5]?？紤]蛋白S缺乏癥合并CVST診斷明確，當(dāng)日給予患者依諾肝素鈉6000 IU ，每12 h皮下注射1次，共11 d，4月19日復(fù)查凝血指標(biāo)：D-二聚體1080 μg/L，凝血酶原時間11.2 s，凝血酶原活動度113.9%，凝血酶原比值0.96;凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.95，纖維蛋白原含量3.24 g/L;凝血酶時間17.9 s，活化部分凝血活酶時間27.0 s?？紤]D-二聚體較前降低，于4月22日重疊口服華法林3 mg/d。4月24日復(fù)查凝血指標(biāo)：D-二聚體450 μg/L，凝血酶原時間11.1 s，凝血酶原活動度117.5%，凝血酶原比值0.95;凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.94，纖維蛋白原含量2.87 g/L;凝血酶時間18.6 s，活化部分凝血活酶時間27.0 s。4月25日復(fù)查MRV提示：①原雙側(cè)放射冠、丘腦、胼胝體壓部靜脈性栓塞情況較前改善;②直竇及竇匯血栓較前稍有減少。因凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值未達(dá)標(biāo)，于4月26日將華法林調(diào)整為3.375 mg/d，5月8日復(fù)查凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.04。5月8日后繼續(xù)維持口服華法林3.375 mg/d治療，維持凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值于2 ～ 3，治療期間患者一般情況穩(wěn)定，每日有訴頭暈，出院時候頭暈好轉(zhuǎn)，可上學(xué)，現(xiàn)定期隨訪。

例2 患者男，45歲，為例1父親。詢問例1家族史時其父親訴既往曾有CVST，追問病史，其于30歲時突發(fā)頭痛，伴惡心、嘔吐，當(dāng)時到我院診斷為CVST，因年代久遠(yuǎn)，未能獲得書面影像學(xué)檢查結(jié)果，當(dāng)時未進(jìn)一步詳細(xì)查找病因，僅給予抗凝治療，其后癥狀緩解出院，但2個月后出現(xiàn)肝臟門靜脈血栓，遂住院繼續(xù)予抗凝治療，復(fù)查肝臟門靜脈血栓消失后出院。目前患者生活能自理，但自上述30歲CVST發(fā)病后出現(xiàn)癲癇后遺癥，表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作形式，每年發(fā)作約1 ～ 2次。30歲CVST發(fā)病后長期服用華法林，長期監(jiān)測凝血功能，保持凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2 ～ 3之間，近1年除偶有癲癇發(fā)作，未有其他不適，遂自行停服華法林。由于患者及其女兒均于年輕時出現(xiàn)無誘因CVST，遂動員其抽血進(jìn)行易栓癥相關(guān)檢查，結(jié)果顯示：抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）97.6%，蛋白C測定104%，蛋白S測定小于16%（男性參考值75% ～ 130%），未檢測到狼瘡樣抗凝物，Trio結(jié)果顯示與例1相同的PROS1基因雜合變異，變異位置與例1相同，其妻子未有檢測到基因變異，遂考慮本例也為蛋白S缺乏癥合并CVST，動員該患者重新口服華法林治療，使用華法林1周后凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.1，現(xiàn)繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測凝血功能并隨訪。

討論

CVST的發(fā)病原因有多種，常見的包括感染性、性別相關(guān)性、腫瘤及自身免疫性、遺傳性等原因[6]。一項多中心對照研究顯示，CVST與懷孕期關(guān)聯(lián)較小，而產(chǎn)后CVST發(fā)生風(fēng)險增加，尤其是產(chǎn)后6周風(fēng)險達(dá)到最高[7]。有研究證實腫瘤是引起CVST發(fā)病的重要因素，尤其是血液性相關(guān)腫瘤[8]。筆者報道的2例病例基本表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐，臨床表現(xiàn)為非特異性，極易漏診。影像學(xué)檢查常常作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，常常采取抗凝治療，如能早期確診，患者往往恢復(fù)良好。

易栓癥主要是由遺傳性缺陷或者后天獲得性因素引起血栓形成的一類疾病。本文中的2例病例均為遺傳性，與遺傳有關(guān)的血栓形成?？紤]以下因素：①凝血因子V Leiden突變，這是最常見的遺傳性血栓形成癥，常見于高加索人群，亞洲人群相對少見，據(jù)統(tǒng)計有3% ～ 8%的歐洲人至少有一個拷貝數(shù)的Leiden突變。既往的研究顯示凝血因子V Leiden突變與白種人青年缺血性卒中相關(guān)[9]。②凝血酶原G20210A 突變，凝血酶原是一種糖蛋白，由肝臟合成，其突變是血栓性疾病的遺傳危險因素之一，有研究顯示G20210A突變的雜合子在有癥狀攜帶者中比無癥狀攜帶者更為普遍（10.8% vs. 2.7%，P < 0.001）[10]。有研究者測試了222例有產(chǎn)科并發(fā)癥婦女，包括重度子癇前期、輕度子癇前期、宮內(nèi)生長遲緩、嚴(yán)重胎盤早剝、原因不明的死胎等情況，其中28例（13%）患者是凝血酶原 G20210A突變的雜合攜帶者，其基因突變會增加血栓發(fā)生的風(fēng)險[11]。③蛋白C或蛋白S缺乏，蛋白C和蛋白S是體內(nèi)重要的抗凝血、抗血栓物質(zhì)，兩者缺乏會導(dǎo)致血栓性疾病反復(fù)發(fā)生。檢索文獻(xiàn)，蛋白S缺乏癥病例報道中常見的血栓部位為腦靜脈竇、心房、心室、門靜脈系統(tǒng)、下肢靜脈、腸系膜靜脈、肺動脈等，有研究提示蛋白C和蛋白S缺乏引起的深靜脈及肺動脈血栓的發(fā)生率逐漸升高[12]。在蛋白C缺乏癥患者中，反復(fù)發(fā)作的靜脈血栓是其常見臨床表現(xiàn)，血栓可以發(fā)生在任何部位。有研究提示蛋白C缺乏癥可使靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險增加11.3倍[13]。我國蛋白C缺乏癥患病率約為1.06%，高于西方國家的0.30%[14]。④抗凝血酶缺乏癥，抗凝血酶是一種天然的抗凝劑，通過抑制凝血酶及其他凝血因子的活性維持體內(nèi)凝血功能。抗凝血酶缺乏癥是由抗凝血酶基因（SERPINC1）突變引起的常染色體不完全顯性遺傳性血栓病，會導(dǎo)致靜脈血栓[15]。有研究者測定了202 例血栓患者抗凝血酶水平，其中21例的抗凝血酶水平降低，其基因突變例數(shù)約為1.9%[16]。本文中的父女均有CVST病史，父親還曾出現(xiàn)門靜脈血栓，提示血栓可發(fā)生于全身多處血管，且會反復(fù)發(fā)作。本文中的2例均給予抗凝治療，目前恢復(fù)情況良好。CVST的治療以抗凝為首選方案，近年來也有根據(jù)患者病情采用溶栓、血管再通、取栓手術(shù)等治療方案，可根據(jù)患者不同病情進(jìn)行選擇[17]。

綜上所述，CVST易漏診，結(jié)合影像學(xué)檢查等手段可提高診斷率，對于年輕患者出現(xiàn)不明原因的反復(fù)發(fā)作的血栓形成，或具有家族遺傳傾向的患者，可以進(jìn)行易栓癥相關(guān)檢測，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C活性、血小板聚集功能等，必要時應(yīng)完善家系相關(guān)基因檢測，對于診斷各種血栓形成的原因、 優(yōu)化治療方案、判斷預(yù)后具有重要意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-05-26）

（本文編輯：洪悅民）