文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

近年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率迅速上升，糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率居高不下，在糖尿病患者血糖管理中如何設(shè)定血糖目標(biāo)值，如何更好地踐行糖尿病綜合管理已成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問(wèn)題。在9月12日舉行的“第十二屆諾和諾德糖尿病臨床論壇”上，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)第十屆主任委員母義明教授做了題為“聚焦真實(shí)世界證據(jù)，探索醫(yī)學(xué)實(shí)踐價(jià)值”的主題報(bào)告。母義明教授指出，真實(shí)世界證據(jù)（RWE）應(yīng)用廣泛，為醫(yī)學(xué)認(rèn)知、藥品研發(fā)、藥品評(píng)價(jià)、醫(yī)療及醫(yī)保決策提供了真實(shí)的臨床實(shí)踐證據(jù)，RWE在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用完善和推動(dòng)了糖尿病治療理念的發(fā)展，為醫(yī)療實(shí)踐與決策提供了指引。

RWE貫穿醫(yī)療全過(guò)程

母義明教授首先介紹說(shuō)，RWE反映了真實(shí)的醫(yī)療實(shí)踐，是醫(yī)療衛(wèi)生決策者、執(zhí)業(yè)者、研究者、醫(yī)藥企業(yè)等共同關(guān)注的熱點(diǎn)話題。RWE滲透整個(gè)醫(yī)療行業(yè)，與各利益相關(guān)方關(guān)系密切，大數(shù)據(jù)時(shí)代下RWE通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析所獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況，以及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)備受關(guān)注并得到廣泛應(yīng)用。RWE可用于指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)，對(duì)已獲批上市的藥物在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐后補(bǔ)充試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行獲益或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而輔助醫(yī)保決策和證實(shí)其臨床價(jià)值。RWE還可對(duì)新藥上市后進(jìn)行更全面的評(píng)估并作出決策調(diào)整，指導(dǎo)改變?cè)\療指南或治療模式，擴(kuò)展臨床適應(yīng)證，為監(jiān)管部門提供用藥信息，為臨床醫(yī)生提供實(shí)踐信息。

母義明教授出席學(xué)術(shù)論壇

母義明教授介紹，與RWE密切相關(guān)的是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界研究（RWS）。RWD是來(lái)源于各種日常醫(yī)療過(guò)程中所收集的數(shù)據(jù)，與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)。RWS則是圍繞相關(guān)科學(xué)問(wèn)題，基于RWD整合了多種數(shù)據(jù)資源，綜合運(yùn)用多學(xué)科方法和技術(shù)而開(kāi)展的臨床研究，包括病因、診斷、治療、預(yù)后及臨床預(yù)測(cè)等問(wèn)題。RWS關(guān)注效果研究，旨在評(píng)估藥物在真實(shí)世界中的治療效果，重在有效性且更符合臨床實(shí)際，RWS完善了治療藥物從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的循證證據(jù)體系。

母義明教授認(rèn)為，RWE“洞察”醫(yī)療全局，貫穿醫(yī)療全過(guò)程。RWE與醫(yī)患密切相關(guān)，醫(yī)生的臨床實(shí)踐促進(jìn)完善了對(duì)疾病的醫(yī)學(xué)認(rèn)知，醫(yī)學(xué)認(rèn)知改變了醫(yī)生觀念，促進(jìn)了新藥研發(fā)；新藥研發(fā)將為患者提供更多的治療選擇，患者和醫(yī)生共同參與藥品評(píng)價(jià)促進(jìn)了醫(yī)療和醫(yī)保決策，最終使患者受惠。

RWE改變了醫(yī)學(xué)認(rèn)知，推動(dòng)了以患者為中心和更加關(guān)注患者體驗(yàn)的診療個(gè)體化。診療個(gè)體化必須依據(jù)患者的真實(shí)情況才能給予契合的診療方案，一方面需要綜合臨床理化檢查、基因特征等，另一方面要以患者社會(huì)地位、文化程度、精神、心理等方面的真實(shí)情況為基礎(chǔ)，基于真實(shí)世界的診療個(gè)體化才是真正的個(gè)體化。RWE從傳統(tǒng)的只觀察患者客觀指標(biāo)發(fā)展到同時(shí)兼顧患者主觀感受，臨床決策不僅要評(píng)估患者的生物指標(biāo)、病變定位、疾病分期、疾病進(jìn)展等客觀指標(biāo)，還要評(píng)估患者的依從性、滿意度、健康狀況等主觀感受。

在藥品研發(fā)方面，RWE提供了真實(shí)臨床實(shí)踐中藥物的療效和安全性證據(jù)。以糖尿病為例，臨床常可以看到某些降糖干預(yù)措施的真實(shí)效果并不能達(dá)到臨床試驗(yàn)所預(yù)期的效果，真實(shí)世界研究與RCT研究存在一定差距，可能是由于在真實(shí)的臨床實(shí)踐中患者依從性較差等原因所造成。RWD貫穿藥物研發(fā)全生命周期，在不同的階段解決不同的特定問(wèn)題。在新藥發(fā)現(xiàn)階段，流行病學(xué)數(shù)據(jù)提供了疾病狀況和現(xiàn)有治療藥物的治療現(xiàn)狀，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了思路；早期研發(fā)階段基于早期研究的療效和安全數(shù)據(jù)，RWD可幫助研究人員對(duì)新藥進(jìn)行評(píng)估；在研發(fā)完成階段RWD提供的不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，有利于提高新藥安全性；在注冊(cè)和市場(chǎng)準(zhǔn)入階段，利用藥品臨床使用數(shù)據(jù)和健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可實(shí)現(xiàn)對(duì)上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，通過(guò)提供真實(shí)的臨床療效和安全性，RWD為生命全周期管理提供保障。

在藥品評(píng)價(jià)方面，RWE可用于藥物價(jià)值評(píng)估，包括臨床價(jià)值評(píng)估、患者價(jià)值評(píng)估以及經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值評(píng)估。在臨床價(jià)值方面，可評(píng)估治療干預(yù)方案是否能夠滿足患者臨床需求；在患者價(jià)值方面，可評(píng)估在改善患者臨床癥狀以外能否進(jìn)一步提高患者生命質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，改善疾病轉(zhuǎn)歸路徑和預(yù)防等；在經(jīng)濟(jì)價(jià)值方面，可評(píng)估治療干預(yù)方案的成本效益和醫(yī)保基金支付的性價(jià)比，以及能夠獲得的最佳人群健康效益；在社會(huì)價(jià)值方面，可評(píng)估藥品給社會(huì)帶來(lái)的整體價(jià)值，包括對(duì)某種疾病的預(yù)防、根治和提高社會(huì)生產(chǎn)力等。最終經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)審的藥物價(jià)值得到肯定，從而助力研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，為決策者提供有力的信息支撐。

RWE支持新藥批準(zhǔn)、適應(yīng)證擴(kuò)展和滿足上市后要求。在首次新分子實(shí)體或基于替代終點(diǎn)的加速新藥審批過(guò)程中，偶爾使用RWE；在適應(yīng)證擴(kuò)展和修正中，如增加新的適應(yīng)證人群、調(diào)整給藥劑量和給藥方式、安全性修正、療效比較等過(guò)程中都會(huì)有限使用RWE；上市后的確證性研究、安全性監(jiān)測(cè)和研究等則常規(guī)使用RWE。

此外，RWE有助醫(yī)保精準(zhǔn)管理，支持醫(yī)保目錄制定及支付決策。醫(yī)保目錄制定過(guò)程中要收集患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)、診斷、處方、結(jié)算、計(jì)劃保健等相關(guān)數(shù)據(jù)，RWE為基本藥物和醫(yī)保目錄遴選提供建議，為行政資源分配提供科學(xué)依據(jù)，在支付決策方面可提供支付方案設(shè)計(jì)所需要的醫(yī)療數(shù)據(jù)。RWE有利于指導(dǎo)和幫助科學(xué)合理地評(píng)估醫(yī)療行為的合理性與質(zhì)量，為控制總額在內(nèi)多種支付方式提供真實(shí)的決策支持。

母義明教授表示，RWE應(yīng)用廣泛，為醫(yī)學(xué)認(rèn)知、藥品研發(fā)、藥品評(píng)價(jià)、醫(yī)療及醫(yī)保決策提供了真實(shí)臨床實(shí)踐證據(jù)。

推動(dòng)完善糖尿病治療理念

母義明教授說(shuō)，我國(guó)是糖尿病大國(guó)，基于大規(guī)模的人群調(diào)查在RWE展現(xiàn)出的臨床實(shí)際問(wèn)題中，很多糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)情況并不理想，血糖控制不理想，傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素治療尚不能滿足多維血糖管理的血糖達(dá)標(biāo)需求，仍存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自臨床的實(shí)際需求不斷驅(qū)動(dòng)著糖尿病新藥研發(fā)的探索以發(fā)現(xiàn)更為理想的基礎(chǔ)胰島素，從NPH、地特胰島素到甘精胰島素，再到德谷胰島素，糖尿病治療理念不斷得到完善。

母義明教授介紹，近年來(lái)糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的真實(shí)世界研究文獻(xiàn)不斷增多，UKPDS后續(xù)隨訪研究、ACCORD后續(xù)隨訪研究、ADVANCE-ON研究、VADT后續(xù)隨訪研究、EDIC研究等經(jīng)典研究推動(dòng)了糖尿病治療理念的發(fā)展。TRUST研究是一項(xiàng)來(lái)自印度的前瞻性非干預(yù)性真實(shí)世界研究，該研究旨在評(píng)估2型糖尿病患者（T2DM）起始使用德谷胰島素的治療效果，結(jié)果顯示，德谷胰島素顯著改善HbA1c和FPG，不增加低血糖事件。EU-TREAT研究是一項(xiàng)來(lái)自歐洲的多中心回顧性真實(shí)世界研究，目的是觀察T2DM患者由其他胰島素治療轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療可顯著改善HbA1c和FPG，顯著降低患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)胰島素劑量也更少。

RWS在用于驗(yàn)證降糖藥物實(shí)際療效與探究治療新策略方面，GRADE研究是一項(xiàng)旨在比較臨床常用藥物和二甲雙胍聯(lián)用的長(zhǎng)期降糖效果和結(jié)局，該研究2013年在美國(guó)啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2021年完成。Stepping Up 治療模型研究顯示，該治療模型即“護(hù)理干預(yù)的逐步加強(qiáng)模式” 可增加胰島素起始率、改善患者HbA1c 并防止其心理健康惡化。STIC2IT研究顯示，遠(yuǎn)程操作的個(gè)體化多因素干預(yù)顯著增加糖尿病患者的藥物依從性。

母義明教授表示，糖尿病管理任重道遠(yuǎn)，RWD在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用得到廣泛肯定，推動(dòng)了糖尿病治療理念的發(fā)展，驗(yàn)證了降糖藥物實(shí)際療效，探究了糖尿病治療新策略。

母義明教授說(shuō)，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)時(shí)代向循證醫(yī)學(xué)+RWE時(shí)代的變遷，國(guó)內(nèi)外對(duì)RWE的關(guān)注度日益增加，多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)組織陸續(xù)發(fā)表聲明或頒布指南，闡述RWE的定義和特點(diǎn)，規(guī)范RWE的產(chǎn)生和應(yīng)用。2016年12月，美國(guó)頒布的《21世紀(jì)治愈法案》要求FDA 在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入RWE。2017年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械注冊(cè)審批指南》，此后ISPOR《真實(shí)世界證據(jù)工作報(bào)告》、FDA《在臨床試驗(yàn)中使用電子健康記錄指南》、FDA《真實(shí)世界證據(jù)方案戰(zhàn)略框架》等陸續(xù)發(fā)布，表明了FDA等對(duì)RWE用于藥品和醫(yī)療器械法規(guī)決策中的支持態(tài)度。

近年來(lái)，我國(guó)也逐漸認(rèn)識(shí)到真實(shí)世界研究在醫(yī)療實(shí)踐和政策決策中的重要性，2015年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心啟動(dòng)中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，2017年發(fā)布《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究試行規(guī)范》，2018年發(fā)布《真實(shí)世界研究指南》，2019年國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，2020年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與評(píng)審的指導(dǎo)原則（試行）的通告（2020年第1號(hào)）》。

母義明教授介紹，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在越來(lái)越多地基于藥品上市后的RWE研究批準(zhǔn)擴(kuò)展藥物適應(yīng)證。2019年4月，F(xiàn)DA 基于藥品上市后的RWE研究批準(zhǔn)Ibrance聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或氟維司群，用于治療男性HR 陽(yáng)性、HRE2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局基于RWE的數(shù)據(jù)支持，將貝伐珠單抗的適應(yīng)證從“聯(lián)合卡鉑與紫杉醇化療”擴(kuò)展到“聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療”。2019年10月，國(guó)家藥監(jiān)局基于RWE批準(zhǔn)“驍悉”擴(kuò)大適應(yīng)證，用于Ⅲ～Ⅴ型成人狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)期和維持期治療。

糖尿病研究新進(jìn)展

第56屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)9月21～25日以線上會(huì)議方式舉行，EASD年會(huì)是歐洲規(guī)模最大、最負(fù)盛名的國(guó)際糖尿病會(huì)議之一，目前EASD在全球100多個(gè)國(guó)家擁有超過(guò)5000名活躍會(huì)員，是世界最大的糖尿病專家網(wǎng)絡(luò)之一。糖尿病合并心血管疾?。–VD）的篩查與管理是2020年EASD學(xué)術(shù)年會(huì)的重要學(xué)術(shù)內(nèi)容，今年發(fā)布的糖尿病合并心血管疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)再添新證，超過(guò)三分之一的T2DM患者合并CVD、ASCVD。母義明教授分別介紹了來(lái)自EASD的幾項(xiàng)最新研究進(jìn)展。

本屆EASD大會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)來(lái)自13個(gè)國(guó)家的大型觀察性研究“CAPTURE研究”的結(jié)果，CAPTURE研究是首個(gè)針對(duì)糖尿病患者的心血管疾病流行情況開(kāi)展的多國(guó)橫斷面研究，研究入組了2018年12月至2019年9月近萬(wàn)例成人T2DM患者，平均年齡63.3歲，糖尿病病程平均12.4年，HbA1c平均值7.7%。結(jié)果顯示，T2DM患者CVD患病率達(dá)34.8%，其中85.8%的患者為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），患病率為31.8%。冠心病患病率為17.7%，頸動(dòng)脈疾病為8.4%，腦血管疾病為7.2%。

EASD 大會(huì)上還報(bào)告了另一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的T2DM 流行病學(xué)研究，該研究入組了2000～2018年新診斷的T2DM 12萬(wàn)多例，其中31.5%的患者伴有一種合并癥，9.4%的患者伴有兩種合并癥。新診斷T2DM在確診時(shí)即有14%的患者伴有任意一種CVD，2.8%伴有兩種或兩種以上CVD，合并多種疾病顯著增加患者CVD事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。新診斷T2DM 僅合并一種CVD的其心血管事件、全因死亡及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，為不伴有CVD患者的1.77、1.21、1.7倍，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。以上兩項(xiàng)研究均顯示糖尿病患者合并CVD發(fā)病率高、死亡風(fēng)險(xiǎn)大。

母義明教授介紹，近年來(lái)隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，以利拉魯肽、司美格魯肽為代表的GLP-1RA 被大型CVOT研究證實(shí)具有顯著的心血管獲益，是糖尿病合并CVD的有效治療方法之一。司美格魯肽是一種新型GLP-1RA，是在天然人GLP-1分子的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，可抵抗DPP-4降解，促進(jìn)分子與白蛋白的緊密結(jié)合，顯著延長(zhǎng)司美格魯肽體內(nèi)半衰期，同時(shí)保留了高達(dá)94%的GLP-1 氨基酸序列同源性。臨床研究數(shù)據(jù)表明，司美格魯肽無(wú)論單藥還是聯(lián)合其他口服降糖藥或胰島素，均可一致性顯著降低HbA1c，最高降幅達(dá)1.8%。同時(shí)按需降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，具有多重優(yōu)勢(shì)。本屆EASD年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)針對(duì)司美格魯肽的SUSTAIN 6和PIONEER 6研究的事后分析結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，司美格魯肽可使合并CVD 或者心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者10年CVD風(fēng)險(xiǎn)降低20%，使無(wú)CVD生命年增加1.72年，尤其是50～55歲的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，司美格魯肽可使無(wú)CVD生命年增加2.91年。

母義明教授說(shuō)，糖尿病是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病合并卒中風(fēng)險(xiǎn)約為非糖尿病患者的2倍。在本屆EASD大會(huì)上來(lái)自英國(guó)EXETER 醫(yī)學(xué)院的Strain 教授報(bào)告了一項(xiàng) 對(duì)LEADER、SUSTAIN 6 和PIONEER 6的匯總數(shù)據(jù)分析結(jié)果，結(jié)果顯示，與安慰劑相比GLP-1RA 首次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低18%，不同卒中亞型觀察到的結(jié)果一致。糖尿病患者常合并外周動(dòng)脈疾病（PAD），PAD 與ASCVD的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。此前，利拉魯肽和司美格魯肽的CVOT研究、LEADER研究、SUSTAIN 6顯示，利拉魯肽和司美格魯肽可降低T2DM 合并CVD 或者心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但兩種藥物的心血管保護(hù)作用是否與合并PAD 相關(guān)并無(wú)研究證實(shí)。本屆EASD年會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)針對(duì)LEADER 和SUSTAIN 6研究的事后分析報(bào)告顯示，根據(jù)患者是否合并PAD分組的兩項(xiàng)試驗(yàn)中，無(wú)論接受何種治療，基線時(shí)伴PAD的患者與不伴PAD的患者相比，發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）和擴(kuò)展MACE的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此無(wú)論患者是否合并PAD，利拉魯肽和司美格魯肽均可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。