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基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的《臨證指南醫(yī)案·淋帶》用藥研究*

2020-11-23 01:10羚,江
天津中醫(yī)藥 2020年11期
關(guān)鍵詞:葉天士組方醫(yī)案

黃 羚,江 媚

(北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029)

葉天士聰敏好學(xué),不僅醫(yī)術(shù)高超而且醫(yī)德高尚,一生臨證不輟,為后世留下了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。其作《臨證指南醫(yī)案》思路清晰,文字簡約,可謂真才實(shí)學(xué),被后世奉為醫(yī)案學(xué)習(xí)的典范,有很高的參考價(jià)值。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘《臨證指南醫(yī)案·淋帶》的用藥規(guī)律,并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對葉天士的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行疾病靶點(diǎn)的關(guān)聯(lián)研究,充分挖掘以葉天士治療淋帶的現(xiàn)代藥理學(xué)意義,為臨床治療女性泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供理論依據(jù)。

1 研究對象

選錄自葉天士《臨證指南醫(yī)案·淋帶》[1],選取患者病案,記錄全部診次組方。

2 方法

2.1 資料錄入及處理 將上述篩選后的病案資料錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(TCMISS)2.5版本,由雙人負(fù)責(zé)審核。通過“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能,進(jìn)行用藥規(guī)律挖掘。統(tǒng)一藥物名稱,如“湖蓮”及“建蓮肉”輸入為“蓮子”,“川斛”輸入為“石斛”,“樗根皮”輸入為“椿根皮”,“柏子仁霜”輸入為“柏子仁”。對于系統(tǒng)中不能自動(dòng)生成的藥物進(jìn)行手工輸入,無剔除藥物。

2.2 《臨證指南醫(yī)案·淋病》治療淋帶組方數(shù)據(jù)分析

2.2.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 將醫(yī)案中每首方劑中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小排序,對藥物的性味歸經(jīng)屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì),由大到小排序,以各屬性的數(shù)量與分類總數(shù)量的比值為所占比,分別將結(jié)果導(dǎo)出。

2.2.2 性味歸經(jīng)分析 依據(jù)《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn),將頻次≥3次的藥物16味藥物的四氣(寒、涼、溫、熱、平)、五味(酸、苦、甘、辛、咸、澀)、歸經(jīng)(肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、膀胱、三焦及心包經(jīng))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2.2.3 組方規(guī)律分析 “支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為4(支持度為8.0%),置信度設(shè)為0.6,按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序;點(diǎn)擊“規(guī)則分析”分析所得的規(guī)則。

2.2.4 新組方分析 結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和不同參數(shù)的數(shù)據(jù)預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)度為5,懲罰度為2,進(jìn)行聚類分析;以改進(jìn)的互信息法藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ),按照相關(guān)度與懲罰度約束,基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,演化出藥物核心組合;在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上,運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法,發(fā)現(xiàn)新組方,并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2.3 《臨證指南醫(yī)案》治療淋帶基本組方機(jī)制研究

2.3.1 相關(guān)作用靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)(TCMSP)、中藥網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫及分析系統(tǒng)(TCM-Mesh)、中藥成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(HIT)、中藥信息數(shù)據(jù)庫(TCM-ID)中,預(yù)測“茯苓、桑螵蛸、桂枝、牡蠣、阿膠、枸杞子、沙苑子”的靶標(biāo),提取共有藥物靶標(biāo),形成基本組方-中藥-靶標(biāo)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。在人類表型術(shù)語集(HPO)、DrugBank數(shù)據(jù)庫、毒性與基因比較數(shù)據(jù)庫(CTD)中,搜索與“淋帶”相對應(yīng)的女性泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)的所有疾病,尿路感染、膀胱炎、尿道綜合征、泌尿道結(jié)核、尿路結(jié)石、盆腔炎、附件炎、子宮內(nèi)膜炎、宮頸炎、陰道炎等病,獲得“女性泌尿生殖系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、外陰念珠菌病、復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染、復(fù)發(fā)性尿路感染”等疾病靶標(biāo),提取交集后作為“淋帶”的疾病靶標(biāo),形成疾病-靶標(biāo)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)。并通過全球蛋白質(zhì)資源數(shù)據(jù)庫(UniProt)翻譯成相應(yīng)基因。

2.3.2 各靶標(biāo)間相互作用關(guān)系的構(gòu)建 在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)搜索工具(STRING)中,選擇多種蛋白質(zhì)后,輸入相關(guān)靶標(biāo)名稱,在生物中選擇人類進(jìn)行檢索,得到相應(yīng)蛋白關(guān)系圖,選擇分子作用進(jìn)行分析,記錄蛋白間相互作用類型及得分。

2.3.3 治療淋帶組方相關(guān)生物功能和通路富集分析 在STRING平臺(tái)進(jìn)行京都基因和基因組百科全書(KEGG)的信號通路富集分析和基因本體(GO)的生物過程富集分析,以P<0.05進(jìn)行靶基因篩選,分析新組方發(fā)揮藥理作用的主要信號通路及生物過程,整理相關(guān)通路數(shù)據(jù)。

3 結(jié)果

3.1 用藥頻次 在21首處方中,共使用藥物54味。使用頻次最多的藥物是茯苓,使用12次。使用頻次≥3次的藥物共計(jì)16味。依次是茯苓、枸杞子、人參、當(dāng)歸、沙苑子、阿膠、杜仲、蓮子、牡蠣、桑螵蛸、芡實(shí)、鹿角霜、白芍、五味子、茯神、桂枝。見表1。

3.2 藥物性味歸經(jīng) 54味藥物的屬性中,四氣性溫的藥最多,占44.37%;五味屬甘的藥最多,占50.00%;歸腎經(jīng)的藥最多,均占28.61%。見表2。

3.3 常用藥物功用分類 基于《中藥學(xué)》對使用超過2次的中藥進(jìn)行主要功用分類,發(fā)現(xiàn)使用頻次最多的是補(bǔ)陽氣藥,如沙苑子、杜仲、鹿角霜、肉蓯蓉、鹿茸、菟絲子、補(bǔ)骨脂等。桑螵蛸、芡實(shí)、五味子、海螵蛸、禹余糧等收斂藥的使用僅次于補(bǔ)陽藥。另有安神藥、補(bǔ)血藥、清熱藥也是常用配伍,見表3。

表1 方劑中使用頻次3以上的藥物情況表Tab.1 Drugs with a frequency of more than 3 times in prescriptions 次

表2 方劑中藥物性味歸經(jīng)情況表Tab.2 Situation of drug flavor and meridian tropism in prescriptions

3.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律 得到常用藥物組合共30個(gè),頻次最大的藥物組合為“人參、茯苓”,出現(xiàn)7次;其次為“枸杞子、茯苓”,“當(dāng)歸、枸杞子”,“沙苑子、枸杞子”,各出現(xiàn)6次。在置信度較高的藥物組合中,顯示沙苑子-枸杞子、桑螵蛸-茯苓、牡蠣-阿膠等為常用藥物組合。按出現(xiàn)頻次由高到低排序,見表4;分析所得的藥對和藥物組合的用藥規(guī)律,見表5。

表3 《臨證指南醫(yī)案·淋帶》高頻藥物功用分類表Tab.3 Classification of high frequency drug function in Guide to Clinical Practice with Medical Record:Lindai

表4 治療淋帶組方中的藥物組合(支持度≥4,置信度≥0.6)Tab.4 Drug combination in the prescription for treating lindai(degree of support≥4,degree of confidence≥0.6)

3.5 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律 得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度共1 331條,將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.05以上的藥對,治療淋帶組方中的潛在藥對共30條,見表6?;陟鼐垲愃惴ǖ贸龅年P(guān)聯(lián)度結(jié)果,以相關(guān)度與懲罰度為規(guī)范,演算出治療淋帶組方中的的核心組合,見表7。基于復(fù)雜熵聚類算法的治療淋帶新方,見表8。

3.6 各靶標(biāo)間的相互作用 通過檢索,得到治淋帶基本組方的靶標(biāo)基因?yàn)? 192個(gè),淋帶的靶標(biāo)基因?yàn)?2個(gè),經(jīng)交集顯示,藥物-疾病交集靶標(biāo)基因?yàn)?0個(gè)。治淋帶基本組方的潛在靶標(biāo)與疾病靶標(biāo)之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息(PPI)通過STRING獲得。網(wǎng)絡(luò)中包含10個(gè)節(jié)點(diǎn),平均局部聚類系數(shù)為 0.333,PPI富集 P 值為 0.004 01。見圖 1。其中,有5項(xiàng)相關(guān)靶標(biāo)的相互作用,見表9。

表5 治療淋帶組方中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.75)Tab.5 Association rules of drugs in the prescription for treating lindai(degree of confidence≥0.75)

表6 治療淋帶組方中的潛在藥對(關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.05)Tab.6 Potential drug combinations in the prescription for treating lindai(correlation≥0.05)

表7 治療淋帶組方中的核心組合Tab.7 Core combination in the prescription for treating lindai

表8 基于復(fù)雜熵聚類算法治療淋帶新方組合Tab.8 New prescriptions for treating lindai based on complex entropy dustering

圖1 基于STRING的藥物—疾病靶標(biāo)相互作用圖Fig.1 Drug-disease target interaction based on STRING

3.7 治淋帶基本組方的GO功能富集 對交集靶標(biāo)基因進(jìn)行GO生物過程富集,篩選到P<0.05的GO條目57個(gè),按照P值由小到大排列的前20條主要生物過程見表10。結(jié)果顯示,其GO基因生物功能主要涉及:和生殖系統(tǒng)相關(guān)的子宮發(fā)育、男性性腺發(fā)育、男性原發(fā)性特征的發(fā)展、男性性別分化;和免疫炎癥相關(guān)的toll樣受體信號通路的正調(diào)控、toll樣受體信號通路的調(diào)控、腫瘤壞死因子產(chǎn)生的調(diào)控、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)免疫、細(xì)胞對內(nèi)源性刺激的反應(yīng);和自由基活動(dòng)相關(guān)的呼吸爆發(fā)、血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路、超氧陰離子生成;和代謝相關(guān)的細(xì)胞對L-谷氨酰胺的反應(yīng)、對醛固酮的反應(yīng)、過氧化氫生物合成工藝、前體代謝產(chǎn)物和能量的產(chǎn)生、輔助因子代謝過程、電子傳輸鏈、粒作用、分泌。

表9 治淋帶基本組方的相關(guān)靶標(biāo)相互作用(關(guān)系數(shù)≥0.417)Tab.9 Related target interactions of the basic prescriptions for treating lindai(confidence≥0.417)

3.8 治淋帶基本組方的KEGG信號通路分析 篩選出P<0.05的信號通路共6條,按照P值由小到大排列的KEGG信號通路見表11。分別是利什曼病、白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮遷移、吞噬小體信號通路、破骨細(xì)胞分化、流體剪切力與動(dòng)脈粥樣硬化、NOD樣受體信號通路。

其中,結(jié)果顯示細(xì)胞色素b245輕鏈抗體(CYBA),細(xì)胞色素b245重鏈抗體(CYBB),中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2(NCF2)參與了吞噬小體信號通路;CYBA和CYBB參與了NOD樣受體信號通路,與女性泌尿生殖系統(tǒng)疾病的炎癥免疫反應(yīng)密切相關(guān)。

表10 治淋帶基本組方的基因功能分析(前20)Tab.10 Analysis of gene function of the basic prescriptions for treating lindai(top 20)

表11 治淋帶基本組方的KEGG信號通路分析Tab.11 KEGG signal pathways analysis of the basic prescriptions for treating lindai

4 討論

4.1 淋帶的病因病機(jī) 淋帶,實(shí)為淋證和帶下病之合稱[2]。淋帶對應(yīng)現(xiàn)代當(dāng)屬泌尿及生殖系統(tǒng)感染相關(guān)的疾病。腎虛膀胱氣化不利,水積膀胱,日久釀成濕熱則氣化更失疏利,或腎虛不能上滋心陰,心火過旺,下劫腎水,心陰無源,與腎相表里之腑膀胱受熱灼,水道不利而致淋證。帶脈失約是目前較公認(rèn)的“帶下”病因病機(jī)提要。熱、毒、濕、寒、瘀傷及任帶二脈,使任脈不固,帶脈失約而導(dǎo)致帶下病。

4.2 葉天士治淋帶思想 葉天士對淋帶病的病因病機(jī)及治法有獨(dú)特的見解,其醫(yī)案中實(shí)證多以心火下熾、濕熱下注為主,治療以清熱利濕,分利清濁為法;虛證可見溫邪傷陰、血虛脈滯、血虛風(fēng)動(dòng)、津涸風(fēng)動(dòng)、肝腎陰虛、陰陽兩虛等,治以寒熱平調(diào)、顧護(hù)陰液、不傷陰陽為立法。其核心病因病機(jī)多是由于腎水耗竭,不能上濟(jì)心陰,心腎不交,腎水不能上濟(jì)心火,心火下迫膀胱、胞宮胞脈導(dǎo)致,治療宜交通心腎[3]。研究發(fā)現(xiàn),葉天士治療淋帶病的藥物中使用頻次最多的藥物是茯苓,其次是枸杞子、人參、當(dāng)歸、沙苑子、阿膠、杜仲、蓮子、牡蠣、桑螵蛸、芡實(shí)、鹿角霜、白芍、五味子、茯神、桂枝等交通心腎及滋補(bǔ)肝腎之品;藥物的屬性中,性溫的、屬甘的、歸腎經(jīng)的藥最多;通過中藥主要功用分類,發(fā)現(xiàn)使用頻次最多的是沙苑子、杜仲、鹿角霜、肉蓯蓉、鹿茸、菟絲子、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)陽氣藥;桑螵蛸、芡實(shí)、五味子、海螵蛸、禹余糧等收斂藥的使用僅次于補(bǔ)陽藥,另有安神藥、補(bǔ)血藥、清熱藥也是常用配伍;藥物組合規(guī)律顯示沙苑子-枸杞子、桑螵蛸-茯苓、牡蠣-阿膠等為常用藥物組合,也體現(xiàn)了其交通心腎、滋補(bǔ)肝腎的治療法則。

通過熵聚類分析得出葉天士治療淋帶有兩個(gè)基本方?;痉街挥绍蜍摺⑸s?、桂枝、牡蠣組成。方中茯苓也是葉天士治療本病使用次數(shù)最多的藥物,茯苓性甘、淡,甘補(bǔ)扶正,淡滲除濕;桑螵蛸為補(bǔ)腎固精,收澀縮尿之要藥;桂枝辛能通陽助膀胱氣化,溫能散寒濕;牡蠣斂陰固澀,配伍桂枝能調(diào)陰陽,和營衛(wèi),澀精液,全方共奏下補(bǔ)腎水,上濟(jì)心火,交通心腎之功。若失治誤治,久治不愈,病情遷延,余毒不解,耗氣傷津,腎陰漸虧,或素體陰虛,肝腎陰虛而正虛毒戀,虛實(shí)夾雜,反復(fù)發(fā)作,基于“治病求本”的原則,治療以滋補(bǔ)肝腎為主。基本方之二由阿膠、枸杞子、沙苑子、牡蠣組成。方中阿膠甘,平,歸肺、肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)血滋陰潤燥之功。枸杞子甘,平,歸肝、腎經(jīng),為滋補(bǔ)肝腎良藥。沙苑子甘,溫,歸肝、腎經(jīng),具有補(bǔ)肝益腎,明目固精之功。牡蠣咸,微寒,歸肝、膽、腎經(jīng)滋陰潛陽,全方配伍達(dá)滋補(bǔ)肝腎之功。在淋帶早期葉天士以交通心腎,滋腎降心火為主?!爸T液耗,必陰傷?!惫试诹軒Ш笃诘闹委熞宰萄a(bǔ)肝腎為主。

4.3 治淋帶基本組方的核心靶標(biāo)及可能的作用途徑 中醫(yī)治療淋帶有整體治療的優(yōu)勢,中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn),越來越多地被運(yùn)用到淋帶的治療當(dāng)中。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測葉天士治淋帶基本組方的GO功能富集和KEGG信號通路,筆者發(fā)現(xiàn),治淋帶基本組方的生物功能主要集中在免疫炎癥以及激素調(diào)節(jié)等方面。這與現(xiàn)代相關(guān)藥理研究結(jié)果一致,如楊曉娜等[4]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)扶正祛濕中藥可通過對血清和局部組織的炎癥細(xì)胞因子以及粘連相關(guān)免疫分子的調(diào)節(jié),有效緩解盆腔粘連,改善機(jī)體免疫功能。由于卵巢功能衰退,或卵巢手術(shù)史,雌激素水平下降,導(dǎo)致陰道黏膜萎縮、陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原減少,陰道pH值增高,局部抵抗力減弱,極易受細(xì)菌感染而引發(fā)老年性陰道炎癥,同時(shí)多伴有泌尿系統(tǒng)的感染。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,老年性陰道炎的發(fā)生以腎虛為基礎(chǔ),因年老或刀刃創(chuàng)傷導(dǎo)致腎氣不足,肝腎陰虛,易致化燥生風(fēng)及濕熱外邪侵襲而發(fā)病。王錦秀等[5]通過運(yùn)用滋補(bǔ)肝腎中藥治療老年性陰道炎取得了良好效果,其可能通過提高女性的雌激素水平,提高陰道細(xì)胞的免疫力,增強(qiáng)陰道自凈作用而發(fā)揮效應(yīng)。

通過研究還發(fā)現(xiàn),葉天士治療淋帶基本方可能通過吞噬小體信號通路、NOD樣受體信號通路等免疫炎癥相關(guān)通路發(fā)揮治療作用。病原體入侵時(shí),首先被吞噬細(xì)胞吞噬并形成吞噬小體,直接殺傷病原體,或者激活免疫反應(yīng),釋放促炎細(xì)胞因子,發(fā)揮抗菌作用[6]。NOD樣受體信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要信號傳導(dǎo)通路,NOD樣受體作為胞內(nèi)模式識(shí)別受體是細(xì)菌感染的先天免疫傳感器的識(shí)別器,通過抗原提呈激活機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)[7]。淋帶的發(fā)病從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來看,多為細(xì)菌、真菌、支原體等病原體侵襲,造成泌尿生殖系統(tǒng)感染。此時(shí),吞噬小體通路和NOD樣受體信號通路被啟動(dòng),其兩者均可啟動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng),提示在遣方用藥的時(shí)候,可選擇能夠調(diào)控吞噬小體通路、NOD樣受體信號通路關(guān)鍵蛋白的中藥等[8],發(fā)揮治療淋帶的作用。

5 結(jié)論

葉天士治療淋帶病早期以交通心腎為主,淋帶后期以滋補(bǔ)肝腎為主,體現(xiàn)了葉氏的辨證分期論治的診療模式。其治療機(jī)制可能為免疫炎癥以及激素調(diào)節(jié)等,同時(shí)受多條信號通路的共同影響。

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