成 昱 魏占玲 高 珊

北京市老年病醫(yī)院，北京 100029

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的精進，老年人的平均壽命明顯提高，人口老齡化帶來的增齡問題導致老年人病種增多，服用的藥物隨之增加，因藥物引發(fā)不良反應的風險也隨之增高。老年患者用藥安全越來越受到臨床醫(yī)師的關注，在治療老年疾病的同時降低或避免出現(xiàn)藥物不良反應，成為臨床醫(yī)師在選擇藥物治療時需要權衡的最大問題。通過分析老年患者的藥物不良反應，探究老年患者臨床合理用藥的經(jīng)驗，提高臨床醫(yī)師的關注度和重視度，合理的選擇藥物、用法、劑量、療程，評估潛在的不合理用藥風險，做好老年患者慢病管理、疾病處置和衛(wèi)生宣教，提高臨床治療效果和老年患者的依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2017年1月～2019年12月在我院門診及住院治療的1026例老年患者的服藥情況進行跟蹤分析，以其中174例老年患者出現(xiàn)的藥物不良反應作為研究資料，其中男81例，女93例，年齡70～104歲，平均（75.1±4.3）歲。

1.2 納入標準

（1）患者年齡≥60歲；（2）患有1種以上的慢性基礎性疾?。唬?）藥物包括處方藥、非處方藥及保健藥；（4）慢性病藥物的服用史在1年以上。

1.3 排除標準

姑息治療或臨終關懷的老年患者。

1.4 方法

采用回顧性方法分析，研究發(fā)生老年患者藥物不良反應的危險因素、藥物品種和數(shù)量、與年齡和多重用藥的關系、臨床癥狀及給藥途徑，統(tǒng)計分析老年患者藥物不良反應的特點。

2 結果

2.1 老年患者藥物不良反應的危險因素

老年患者藥物不良反應的危險因素依次為低體重、服藥依從性差、過敏體質、肝腎功能不全、不良用藥、多病共存、多重用藥、老年女性，見表1。

表1 1026例老年患者藥物不良反應的危險因素[n（%）]

2.2 老年患者發(fā)生藥物不良反應的藥物品種

老年患者發(fā)生藥物不良反應的藥物依次為西藥、中藥、保健藥，西藥占20.59%，中藥占8.78%，保健藥占3.85%，見表2。

表2 1026例老年患者發(fā)生藥物不良反應的藥物品種[n（%）]

2.3 老年患者藥物不良反應的發(fā)生率與年齡的關系

老年患者藥物不良反應的發(fā)生率隨年齡增長而增加，見表3。

表3 1026例老年患者藥物不良反應的發(fā)生年齡[n（%）]

2.4 老年患者藥物不良反應的發(fā)生與治療用藥數(shù)量的關系

老年患者藥物不良反應的發(fā)生與治療用藥的數(shù)量有關，服用的藥物越多，發(fā)生藥物不良反應的比例越高，見表4。

表4 1026例老年患者藥物不良反應的服藥種類[n（%）]

2.5 老年患者發(fā)生藥物不良反應與多重用藥的關系

老年患者發(fā)生藥物不良反應涉及多種藥物，主要是利尿劑、抗血小板或抗凝類藥物、精神科用藥及中藥，與老年人病種特點有關。老年患者據(jù)藥物種類發(fā)生藥物不良反應分別為抗生素類10例（5.75%）、血管擴張劑類16例（9.20%）、血管緊張素類9例（5.17%）、β受體阻斷劑類12例（6.90%）、抗血小板或抗凝類藥物類21例（12.07%）、利尿劑類23例（13.22%）、降脂藥類6例（3.45%）、質子泵抑制劑類5例（2.87%）、降糖藥類7例（4.02%）、非甾體類消炎藥類3例（1.72%）、抗癲癇藥類4例（2.30%）、精神科藥物類21例（12.07%）、苯二氮類12例（6.90%）、抗腫瘤藥類3例（1.72%）、免疫抑制劑類1例（0.57%）、中藥18例（10.34%）、保健藥3例（1.72%）。

2.6 老年患者發(fā)生藥物不良反應的臨床癥狀

老年患者發(fā)生藥物不良反應的臨床癥狀涉及多系統(tǒng)，最常見的消化道癥狀占10.92%，皮膚及附件損害占10.34%，跌倒、骨折和電解質紊亂各占9.20%。老年患者發(fā)生藥物不良反應的臨床癥狀如下：消化道癥狀19例（10.92%）、皮膚及其附件損害18例（10.34%）、跌倒、骨折16例（9.20%）、電解質紊亂16例（9.20%）、認知障礙15例（8.62%）、代謝異常12例（6.90%）、精神癥狀10例（5.75%）、出凝血異常9例（5.17%）、腎功能不全9例（5.17%）、心功能不全9例（5.17%）、白細胞減少8例（4.60%）、肝功能不全8例（4.60%）、靜脈炎6例（3.45%）、心律失常6例（3.45%）、排尿困難5例（2.87%）、血小板減少4例（2.30%）、體位性低血壓4例（2.30%）。

2.7 老年患者發(fā)生藥物不良反應的給藥途徑

老年患者發(fā)生藥物不良反應的給藥途徑依次為口服93例（53.45%）、靜脈注射47例（27.01%）、肌內/皮下注射23例（13.22%）、外用11例（6.32%）。

3 討論

2019年全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡中，65歲及以上老年患者相關的報道占29.1%[1]，可見老年患者的藥物不良反應發(fā)生率較高。本研究主要以本院1026例老年患者連續(xù)3年的就診治療情況為依據(jù)，發(fā)現(xiàn)老年患者藥物不良反應的發(fā)生率為17%。本組發(fā)生藥物不良反應的病例中63例為住院患者，其中28例為疾病終末期患者，其余為門診患者。因樣本數(shù)量有限，受患者疾病輕重、病種、就診頻次、經(jīng)濟狀況、報銷類型、治療依從性等因素影響，所以本研究的結果與報告有差異。本研究提示老年女性、低體重、多病共存、肝腎功能不全、過敏體質、多重用藥、不良用藥、服藥依從性差等都是老年患者發(fā)生藥物不良反應的常見危險因素。另外，增齡也是老年患者發(fā)生藥物不良反應的另一個重要危險因素[1]。

老年人的生理和解剖變化影響藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，老年人心肌的收縮功能和心臟的儲備功能不同程度下降，血管壁硬化使臟器的血供減少，影響藥物的吸收和分布。老年人消化道肌肉張力降低，胃酸分泌減少，肝臟重量減少，肝微粒體酶活性降低，藥物的首關效應和生物轉化率降低，使藥物的半衰期延長，造成藥物性肝損的發(fā)生率高。老年人隨年齡增長腎小球數(shù)量和濾過率減少，腎小管重吸收功能下降，肌酐清除率下降，加之慢性基礎疾病的腎臟病變，導致機體清除藥物能力降低，使藥物易在體內蓄積。老年人體脂含量增加，脂溶性藥物在體內代謝減慢造成藥物蓄積。另外，老年人血清清蛋白、紅細胞減少造成與蛋白、紅細胞結合的藥物游離濃度增加，也是發(fā)生藥物不良反應的潛在風險。

本研究提示老年患者藥物不良反應與增齡呈正相關。70～79歲組，藥物不良反應的發(fā)生率為14.31%；80～89歲組，藥物不良反應的發(fā)生率為17.72%；≥90歲組，藥物不良反應的發(fā)生率為38.80%。伴隨增齡和病種增加，服用藥物也相應增多，這是由于老年人身體各器官的功能代償能力降低，使得老年人隨增齡發(fā)生藥品不良反應的潛在危險性逐步增加，且相關研究也證實藥品不良反應和患者年齡的關系[2]。

老年患者存在多種基礎疾病，多病共存是老年患者的顯著特點[3-5]，需長期服用超過5種以上的藥物稱為多重用藥[6]。本研究病例中有70.66%的老年患者存在多重用藥，其中發(fā)生藥物不良反應的老年患者中有86.21%存在多重用藥問題；有7.60%的老年患者長期服用各類保健藥；有19.98%的老年患者常年服用中藥。據(jù)報道，中國住院老年患者的平均用藥為5.3～12.1種[7]。本組病例中服藥種類在1～5種，藥物不良反應的發(fā)生率為7.97%；服藥種類在6～10種，藥物不良反應的發(fā)生率為17.70%；服藥種類超過10種，藥物不良反應的發(fā)生率44.44%，由此可見藥物不良反應與用藥種類呈正相關。老年疾病的用藥涉及多系統(tǒng)，大部分藥物都是長期服用，但只要是藥物就有副作用，每增加一種藥物其副作用則會呈倍數(shù)增長。由于多重用藥的使用存在著過度或不適當?shù)奶幏接盟庯L險，極可能導致在常規(guī)藥物治療初期出現(xiàn)藥源性疾病，對老年人造成一些潛在的不良臨床后果[8]。臨床醫(yī)師在開具處方時要全面了解老年患者的所有用藥情況，減少重復用藥。

本研究提示造成藥物不良反應的藥物以老年心血管疾病、內分泌疾病、精神科疾病為多，如鈣拮抗劑、血管緊張素、β受體阻斷劑、抗血小板或抗凝類藥物、利尿劑、他汀類、精神科用藥，抗生素不再成為引起藥物不良反應的最常見藥物，與近年加強抗生素管理，規(guī)范使用抗生素有關。老年心血管疾病隨增齡而增加，作為老年常見病的慢病管理，長期的藥物治療是導致不良反應增加的主要原因，如他汀類降脂藥物長期服用可造成藥物性肝損傷、肌溶解、糖代謝異常等，與老年患者的總服藥時間、劑量、原有基礎疾病及機體健康狀況有關。老年患者由于高血壓病、糖尿病等慢性病變導致腎臟功能減退，在應用利尿劑治療時容易出現(xiàn)水電解質紊亂。老年非瓣膜性心房顫動患者應用新型抗凝藥物達比加群常見的不良反應為出血，使用時應注意肝腎功能監(jiān)測，合并使用抗血小板藥和胺碘酮時則更要注意監(jiān)測[9]。老年高血壓病合并心力衰竭使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可增加水鈉潴留使心力衰竭加重。高血壓患者服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）時聯(lián)用保鉀利尿劑使高鉀血癥風險增高。無癥狀性心力衰竭合并糖尿病的老年患者在服用噻唑烷二酮類藥物后出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征。患阿爾茲海默病的老年患者服用精神科藥物控制精神行為異常，但出現(xiàn)癡呆癥狀短時間內加重。老年失眠患者長期服用非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥導致共濟失調，前列腺增生的老年男性患者睡前服用特拉唑嗪出現(xiàn)夜間體位性低血壓，兩者均可造成跌倒、骨折的風險增加。老年患者長期服用阿司匹林、華法林、達比加群、利伐沙班等，導致消化道出血的風險增加等。以上藥物不良反應可導致老年患者在原有疾病的基礎上添加新的健康問題，不但使原有疾病的治療更加棘手，甚至造成原有疾病的加重，嚴重者危及生命，醫(yī)療費用負擔增加。

本研究提示老年患者出現(xiàn)的藥物不良反應癥狀中，最常見的是消化道癥狀、皮膚及其附件損害[10]，其次是電解質紊亂、跌倒骨折、認知障礙、精神癥狀、代謝異常、重要臟器功能不全等。值得重視的是我們發(fā)現(xiàn)老年患者的藥物不良反應有時無典型的臨床癥狀，往往是在例行體檢中發(fā)現(xiàn)的，所以定期的體格檢查、化驗檢查顯得尤為重要。老年患者對藥物不良反應的知曉率也不高，出現(xiàn)癥狀后根據(jù)首發(fā)癥狀多首診于消化科、皮膚科、血液科及神經(jīng)科等。由于部分老年患者平時也存在上述不適癥狀，即便出現(xiàn)癥狀也未予重視，也是造成發(fā)現(xiàn)不及時、延誤病情的常見原因。部分老年患者在出現(xiàn)癥狀后未及時就診，自行服用或外用一些藥物治療，導致不良反應加重，后期的治療難度加大。臨床上出現(xiàn)不良反應，停藥后部分患者可以恢復正常，但部分患者可能會出現(xiàn)原有疾病加重或不良反應導致的藥源性疾病。因此，老年患者的藥物不良反應有易發(fā)生、不易發(fā)現(xiàn)、難控制的特點。臨床醫(yī)師要加強與老年患者及家屬的溝通，及時了解老年患者藥物治療的效果及不適癥狀，做好藥物不良反應的篩查，有效減少藥物不良反應的發(fā)生。

據(jù)報道，臨床藥物不良反應的給藥途徑中靜脈注射的比例高于口服給藥[11]。本研究提示靜脈注射途徑造成的藥物不良反應低于口服藥物治療，可能與本組病例的住院老年患者少于門診患者，且與控制門診輸液有關。本組病例中靜脈注射的不良反應主要為靜脈炎，其次為過敏性反應，涉及的藥物主要是中成藥針劑和抗生素。隨著靜脈治療技術的提高，套管針、深靜脈置管術和PICC的廣泛應用，操作精準性的提高使靜脈輸液的安全性提升。但老年人本身靜脈條件差，尤其是重癥老年患者長期輸液治療，藥物pH值、滲透壓不同造成靜脈炎發(fā)生率增高。中成藥針劑造成的藥物不良反應也不少見，主要與中藥的成分復雜，且為大分子物質，可能成為致敏的抗原、半抗原，所以在中藥和西藥聯(lián)合治療中，為避免藥物不良反應要了解不同藥物的特點、配伍禁忌[12]。靜脈藥物治療引發(fā)的藥物不良反應，較口服和外用藥物來說更為嚴重，治療難度大，可造成原有疾病加重，存在致死風險。因此，老年患者的藥物能口服治療的盡量不選擇靜脈治療?？诜幬锍霈F(xiàn)的藥物不良反應與老年患者多重用藥、用藥的依從性差密切相關。本組病例還發(fā)現(xiàn)，隨著生活條件的改善，老年糖尿病的發(fā)病人數(shù)增加，胰島素注射劑治療出現(xiàn)最常見的藥物不良反應是低血糖反應、體重增加，因注射途徑造成的變態(tài)反應和皮膚及其附件損害分別占到12.6%和6.1%[13]。本研究提示皮下注射胰島素出現(xiàn)藥物不良反應主要原因是由于未定期更換胰島素筆針頭、注射方法不正確、患者依從性差等因素造成，主要表現(xiàn)為皮膚硬結、皮下脂肪萎縮、皮疹、紅斑、瘙癢等。

老年疾病的用藥原則首先要全面評估老年患者的病情、臟器功能狀況、藥物治療效果、服藥的依從性、預期壽命等方面，其次是掌握老年患者的全部用藥清單、服藥頻次、治療時限及既往服藥史等。根據(jù)評估結果及患者病情制訂治療方案，即便是有明確用藥適應征或臨床指南中的強推薦，也要權衡利弊評價受益與否。如用2019版Beers標準來評價處方是否存在潛在的不合理用藥、老年患者疾病狀態(tài)相關的潛在不合理用藥、老年患者慎用藥物、老年患者應該避免的藥物相互作用、老年患者基于腎功能潛在的不合理藥物等，該標準適用于門診、急診和制度化護理醫(yī)院中65歲以上老年患者，能改善用藥選擇，指導臨床醫(yī)師、藥師對老年患者的用藥，通過減少老年患者潛在不合理藥物來減少藥物不良反應的發(fā)生，從而改善老年患者的護理，并作為評估老年人護理質量、費用和藥物使用模式的工具[14]。因此，Beers標準可作為中國臨床醫(yī)師的治療參考。藥物依從性是指患者遵醫(yī)囑進行藥物治療的執(zhí)行力，包括按時間、劑量、次數(shù)服藥，不得任意刪減、增加或停藥[15]。老年患者的依從性受年齡、文化程度、經(jīng)濟條件、醫(yī)療報銷種類、家庭因素、自身認知、精神心理等客觀因素影響。因此，對于老年患者的藥物治療要遵循老人的生理、心理及社會環(huán)境等特點，選擇老年患者能接受的方式，做好用藥指導，監(jiān)督老年患者服藥，提高準確性，在家人的配合、醫(yī)生的隨診、藥師對處方合理性指導下確保老年患者的用藥安全，提高治療的依從性。老年患者的多重藥物治療要考慮藥物之間的相互作用，評估及監(jiān)測聯(lián)用藥物不良反應的風險。而對于終末期老年患者的治療則遵循危重的、需要緊急處理的疾病首先進行治療，慢性病的治療效果要以不出現(xiàn)因藥物不良反應導致病情加重、生存質量下降、護理難度增加為原則。比如老年糖尿病患者的血糖控制標準不應過于嚴格，否則會引起低血糖發(fā)生率的增高，而低血糖的危害往往高于高血糖，短期內頻繁出現(xiàn)低血糖可以造成認知能力的減退，而高血糖的危害往往需要幾年或更長時間，所以要參考老年患者的整體健康狀態(tài)和預期壽命。

臨床對于有指征治療的老年患者，要根據(jù)患者評估的情況和臟器功能情況使用最小有效劑量。老年疾病的治療要做到及時治療，更要做到及時停藥，服藥的時間越長不良反應的發(fā)生率越高，如老年腦血管病患者合并癲癇，抗癲癇藥物的副作用較多，癲癇患者在進行規(guī)范的藥物治療2年后未再出現(xiàn)癲癇，則可停用抗癲癇藥物。老年患者的藥物治療要避免重復用藥，這在中西藥聯(lián)合治療上尤為顯著，部分中藥和西藥有相似的作用，如活血藥物和抗凝藥物，長期服用則會增加出血的風險。部分老年患者存在對中藥治療的誤區(qū)，認為中藥比西藥的副作用小，超療程、長期服藥或者超說明書劑量服用沒有任何危害，長期服用中藥可以養(yǎng)生。中藥是需要經(jīng)肝腎代謝的，而中藥和西藥聯(lián)合應用的不良反應常不易鑒別，容易誤診。老年患者藥物不良反應重在預防，做好老年患者的衛(wèi)生宣教尤為重要。臨床醫(yī)師在問診時要充分了解老年患者的年齡、基礎疾病、認知能力、經(jīng)濟狀況、文化程度、服藥是否需要協(xié)助、老人和家屬的配合度等情況，對于可能出現(xiàn)的藥物不良反應風險需要提前告知老年患者或及家屬，認知度的提升可以明顯降低藥物不良反應的發(fā)生。當老年患者在用藥治療期間出現(xiàn)藥物不良反應，減藥或停藥的同時要做好原有疾病的監(jiān)控。臨床醫(yī)師要提高藥物不良反應的警惕性，在為老年患者診療時，針對新出現(xiàn)的癥狀要篩查是否為藥物不良反應，避免增加新的藥物不良反應的風險。老年患者的藥物治療要遵循個體化原則，臨床醫(yī)師與藥師的團隊合作也會對老年患者的合理用藥、降低藥物不良反應、提高治療效果、減低醫(yī)療費用起積極作用。

臨床醫(yī)師對于老年疾病要有客觀、綜合的評價，從全科的角度對疾病進行分析，治療的選擇需要充分考慮老年人生理和疾病的特點，以老年患者的精神心理狀態(tài)、治療的依從性、器官功能狀況、預期壽命等作為治療依據(jù)，將老年慢性病管理和?？浦委熀侠淼慕Y合。通過定期的全面評估老年患者的病情，針對多種治療的重疊或矛盾優(yōu)化治療，降低多重用藥的風險，重視藥物相互作用及臟器代謝功能，減少副作用和藥源性疾病的發(fā)生。希望通過臨床醫(yī)師對老年患者用藥合理性的重視，針對門診、住院、終末期疾病老年患者做大樣本的長期跟蹤，不斷總結中國老年患者藥物不良反應的特點、用藥合理性的評估標準及預警、干預措施，提高老年患者治療的合理性和依從性，為中國老齡社會的醫(yī)療護理工作的精進提供幫助。