王英楠 成志鋒

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科 150001

痛風(fēng)是單鈉尿酸鹽晶體沉積在組織中產(chǎn)生的全身性疾病。血尿酸高于特定閾值是尿酸晶體形成的一個(gè)前提。盡管高尿酸血癥是痛風(fēng)的主要致病因素，但許多高尿酸血癥患者不會(huì)發(fā)生痛風(fēng)及形成尿酸鹽晶體。事實(shí)上只有4.9%的尿酸高于9 mg·dl-1者會(huì)發(fā)生痛風(fēng)[1]。因此，有理由認(rèn)為其他因素如遺傳易感性在痛風(fēng)發(fā)生中占有一席之地[2]。故本文整理了ATP結(jié)合盒亞家族G(ABCG)2基因多態(tài)性與痛風(fēng)的最新研究，旨在更好指導(dǎo)痛風(fēng)臨床工作。

1 ABCG2概述

ABCG由5個(gè)成員組成：ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5和ABCG8。這些成員由氨基末端的單個(gè)ABC盒組成，后面是6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，并且為了具有功能活性，它們形成異二聚體[3]。免疫組織化學(xué)染色顯示，其家族位于正常組織的上皮頂端(即靠近管腔側(cè))，如結(jié)腸上皮、胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、小腸上皮、肝臟(膽小管)、乳腺(小葉和輸乳管)、靜脈內(nèi)皮和毛細(xì)血管[4]。

其中，ABCG2定位于染色體4q22，最初在胎盤組織中被鑒定并且是來自人乳腺癌細(xì)胞系的異生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此它也被稱為“乳腺癌抗性蛋白”(BCRP)[5-6]。除腫瘤細(xì)胞外，ABCG2在胎盤中高表達(dá)，其次是腦、肝、前列腺、小腸和結(jié)腸[5]。ABCG2是一種新近發(fā)現(xiàn)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在痛風(fēng)發(fā)生、發(fā)展過程中其主要表達(dá)于近曲小管的管腔膜側(cè)，與其他轉(zhuǎn)運(yùn)體相比，其基因變異種類較多，并且基因突變與高血尿酸水平、痛風(fēng)密切相關(guān)[7]。

2 ABCG2基因多態(tài)性與痛風(fēng)

ABCG2單核苷酸多態(tài)性(SNP)可損害尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，使血尿酸水平升高，從而導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作[8]。對(duì)非洲爪蟾卵母細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)Q141K SNP的ABCG2卵母細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)率比表達(dá)野生型ABCG2的卵母細(xì)胞低50%以上，在細(xì)胞層次上證實(shí)ABCG2 SNPs與痛風(fēng)有關(guān)[9]。在一項(xiàng)對(duì)104例原發(fā)性痛風(fēng)患者和300名對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，正常排泄者體內(nèi)ABCG2SNP是排泄不足者的10倍，且ABCG2 SNP在排泄不足者和正常排泄者中均與痛風(fēng)呈正相關(guān)[10]。所以近年來許多項(xiàng)目組通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究了與痛風(fēng)有關(guān)的ABCG2 SNP，并確定了許多SNP位點(diǎn)[11]。

2.1 Q141K(rs2231142) 研究表明，雖然尚未完全了解單鈉尿酸鹽晶體形成的原理，但Q141K會(huì)導(dǎo)致尿酸鹽優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)到關(guān)節(jié)中(或減少關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸鹽流出)，從而導(dǎo)致飽和尿酸鹽濃度更高和單鈉尿酸鹽晶體形成，促進(jìn)對(duì)單鈉尿酸鹽晶體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)無癥狀高尿酸血癥向痛風(fēng)的進(jìn)展[12]。對(duì)捷克痛風(fēng)患者進(jìn)行ABCG2分析發(fā)現(xiàn)，Q141K與痛風(fēng)發(fā)展獨(dú)立相關(guān)[7,13]。并可影響痛風(fēng)的發(fā)病年齡、腎功能、體重指數(shù)和C反應(yīng)蛋白水平[14]。2014年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Q141K是在日本人群、白種人群以及非裔美國(guó)人群中的常見變異[15]。2019年一項(xiàng)針對(duì)捷克小兒發(fā)作(18歲以前)高尿酸血癥和痛風(fēng)的ABCG2的研究結(jié)果表明，Q141K同樣是小兒的常見變異[16]。而中國(guó)的一項(xiàng)研究分析了Q141K SNP與痛風(fēng)并發(fā)癥的關(guān)系，結(jié)果表明，ABCG2 Q141K可以預(yù)測(cè)中國(guó)漢族男性人群中原發(fā)性痛風(fēng)患者發(fā)生特定腎臟合并癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2.2 Q126X(rs72552713) 對(duì)3個(gè)不同種族群體的比較發(fā)現(xiàn)，Q126X在日本人群中為常見變異，而在白種人和非裔美國(guó)人中是罕見變異[15]。日本一項(xiàng)涉及480例痛風(fēng)患者及480名正常男性對(duì)照的痛風(fēng)相關(guān)研究表明，ABCG2的常見功能異常變異Q126X和Q141K與痛風(fēng)易感性和痛風(fēng)發(fā)作年齡密切相關(guān)，且Q126X是日本人群中的常見變異[18]。同時(shí)越南一項(xiàng)研究表明，ABCG2 Q126X可能與越南人群的痛風(fēng)有關(guān)，其中T等位基因可能是痛風(fēng)易感性的危險(xiǎn)因素[19]。而對(duì)中國(guó)臺(tái)灣漢族人群的研究則發(fā)現(xiàn)，Q126X與血尿酸水平無關(guān)[20]。因此Q126X變異與種族具有較大關(guān)系。

2.3 V12M(rs2231137) 研究發(fā)現(xiàn)，V12M等位基因與中國(guó)男性痛風(fēng)密切相關(guān)，而V12M中的次要A等位基因?qū)ν达L(fēng)的易感性有保護(hù)作用[21]。2017年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與歐洲患病人群相比，捷克痛風(fēng)病例中V12M替代等位基因的表達(dá)不足[7]。另有研究顯示，V12M等位基因?qū)χ袊?guó)臺(tái)灣原住民具有預(yù)防痛風(fēng)的作用[22]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，V12M在新西蘭波利尼西亞人和英國(guó)生物庫(kù)樣本集中與痛風(fēng)(OR=0.81，P=0.02)相關(guān)，且V12M等位基因同樣具有保護(hù)作用(OR=0.73，P<0.000 1)[7]。另一項(xiàng)研究表明，V12M在日本人群中與痛風(fēng)敏感性沒有顯著相關(guān)性[18]。

2.4 其他稀有變異體 越南研究評(píng)估了ABCG2基因的另一個(gè)罕見變異體rs12505410，未發(fā)現(xiàn)其與痛風(fēng)相關(guān)，但是當(dāng)將痛風(fēng)患者分為不同基因型時(shí)，SNP和血尿酸水平與收縮壓之間存在顯著相關(guān)性[19]。而在漢族人群中發(fā)現(xiàn)該SNP不僅與痛風(fēng)易感性和高血尿酸水平有關(guān)，而且與癌癥易感性有關(guān)[23]。Toyoda等[24]對(duì)250例歐洲血統(tǒng)的捷克人(68例原發(fā)性高尿酸血癥患者和182例原發(fā)性痛風(fēng)患者)進(jìn)行直接測(cè)序，得到ABCG2的9種稀有變異體：R147W(rs372192400)、T153M(rs753759474)、F373C(rs752626614)、T421A(rs199854112)、T434M(rs769734146)、S476P(未注釋)、S572R(rs200894058)、D620N(rs34783571)和三堿基缺失K360del(rs750972998)。對(duì)上述罕見變異體的功能分析顯示，R147W和S572R的質(zhì)膜定位不足，T153M和F373C的細(xì)胞蛋白水平較低，T434M和S476P的尿酸鹽攝取功能無效。因此，發(fā)現(xiàn)的9種罕見的ABCG2變異體顯示出較低的功能或無效功能。此外，一種新型變異體I242T(未注釋)幾乎無法從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外排泄尿酸鹽，即無尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能[25]。

3 ABCG2基因多態(tài)性與痛風(fēng)藥物治療

3.1 別嘌呤醇 Q141K SNP也影響痛風(fēng)的治療反應(yīng)[26]。研究表明，在血清尿酸鹽濃度大于6 mg·dl-1，別嘌呤醇大于300 mg·d-1時(shí)，ABCG2 Q141K基因型與別嘌呤醇的不良反應(yīng)有關(guān)。Q141K改變別嘌呤醇反應(yīng)的機(jī)制仍不清楚，而ABCG2是別嘌呤醇和羥嘌呤醇的外排泵，ABCG2 Q141K變異體損害ABCG2功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)別嘌呤醇和羥嘌呤醇的積累。然而，ABCG2僅轉(zhuǎn)運(yùn)羥嘌呤醇，因此ABCG2 Q141K可導(dǎo)致羥嘌呤腎臟排泄減少、血清羥嘌呤水平升高，從而使藥物產(chǎn)生更大的降尿酸作用[27]。但是，一項(xiàng)對(duì)接受別嘌醇治療后的痛風(fēng)患者進(jìn)行Q141K和羥嘌呤濃度的研究顯示，Q141K等位基因與較小的羥嘌呤醇增加幅度和較差的尿酸鹽降低效果相關(guān)[28]。表明ABCG2 Q141K與別嘌呤醇向羥嘌呤醇的轉(zhuǎn)化率降低或?qū)αu嘌呤醇的腎臟排泄率增加有關(guān)，根據(jù)當(dāng)前對(duì)ABCG2功能的了解，后者似乎更可能解釋這一現(xiàn)象，但是這些數(shù)據(jù)同樣顯示ABCG2 Q141K與對(duì)別嘌呤醇的不良反應(yīng)有關(guān)[27]。2018年的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，Q141K與別嘌呤醇反應(yīng)相關(guān)(OR= 2.35，P=7.3×10-4)[29]。而與此相反的是，中國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Q141K的每種基因型均與別嘌呤醇應(yīng)答無關(guān)(P=0.588)，即不能預(yù)測(cè)別嘌呤醇的反應(yīng)[18]。此項(xiàng)結(jié)論與上述結(jié)果明顯相反，基于文獻(xiàn)查閱，筆者認(rèn)為此項(xiàng)差異可能與Q141K的基因型以及試驗(yàn)過程中種族、藥物依從性及干預(yù)有關(guān)，該結(jié)論還有待進(jìn)一步探究。

3.2 非布司他 非布司他與別嘌呤醇同屬黃嘌呤氧化酶抑制劑，是高尿酸血癥和痛風(fēng)的另一種治療藥物。非布司他是黃嘌呤氧化酶的非嘌呤選擇性抑制劑，對(duì)參與嘌呤和嘧啶代謝的其他酶無影響。研究表明，ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)羥嘌呤醇而并不轉(zhuǎn)運(yùn)非布司他，因此，對(duì)于存在功能失調(diào)性ABCG2(Q141K、Q126X)的患者，別嘌呤醇可能需要調(diào)整劑量，而非布司他則不需要[30]。同樣還有研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2 Q141K與非布司他反應(yīng)之間沒有顯著的相關(guān)性。雖然同屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，但是非布司他的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與別嘌呤醇或羥嘌呤醇有很大不同，這可能是ABCG2 Q141K與非布司他反應(yīng)缺乏關(guān)聯(lián)的潛在原因[31]。

4 小結(jié)

隨著時(shí)代發(fā)展，痛風(fēng)的發(fā)病率逐年上升，給患者帶來極大的身體痛苦和財(cái)產(chǎn)損失，因此越來越受到廣大群眾及國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。目前痛風(fēng)的病因、發(fā)病機(jī)制、治療及藥物研發(fā)方面國(guó)內(nèi)外已取得較大進(jìn)展，但國(guó)內(nèi)對(duì)于痛風(fēng)相關(guān)基因的研究仍處于起步階段。當(dāng)前需要對(duì)痛風(fēng)易感基因ABCG2進(jìn)行深入研究，為臨床的診斷、治療、新藥開發(fā)提供指導(dǎo)，以達(dá)到個(gè)體化診療的目標(biāo)。