馬婧 杜雅麗 權金星

1甘肅省人民醫(yī)院內分泌代謝科，蘭州 730000; 2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢 430000

先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)是一組由腎上腺皮質類固醇合成通路各階段催化酶的缺陷，引起以皮質類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病[1]。21 羥化酶缺陷癥(21OHD)是最常見的類型，占90%～95%[2]。17α-羥化酶缺陷癥(17OHD)是由于CYP17A1基因突變所致的罕見CAH，該病早期無典型的臨床表現(xiàn)，患者常以高血壓、低鉀血癥及性發(fā)育異常就診，88%的患者直至青春期才被確診[3]，臨床上漏診率和誤診率高[4]。

1 流行病學

17OHD的全球發(fā)病率大約為1∶50 000，約占CAH病例的1%[5]。不同地區(qū)的發(fā)病率因種族和地理位置而異，17OHD在巴西[6]、中國[7]是第二常見的CAH。Biglieri等[8]于1966年首次對該疾病進行報道。目前全球約有240余例17OHD個案被報道[5]。

2 病因和發(fā)病機制

17OHD是CYP17A1基因突變所致的罕見常染色體隱性遺傳病，該基因位于10q24.3，包含8個外顯子和7個內含子，表達于腎上腺和性腺[9]。CYP17A1基因編碼形成的P450c17酶負責催化腎上腺類固醇激素的合成，同時具有17α-羥化酶/17,20裂解酶活性：其中17α-羥化酶能夠將孕烯醇酮和孕酮轉化為17α-羥孕烯醇酮和17α-羥孕酮，17,20裂解酶可使17,20位碳鏈裂解，形成雌激素前體即去氫表雄酮和雄烯二酮(圖1)。17OHD患者因CYP17A1基因突變導致部分或全部P450c17酶活性喪失，引起皮質醇和性激素合成障礙[10]。進而反饋性地刺激下丘腦和垂體分泌大量的促腎上腺皮質激素(ACTH)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)，引起腎上腺皮質增生并通過非17α-羥基化途徑刺激11-去氧皮質酮(DOC)的過量產(chǎn)生，其作為醛固酮的前體物質具有強大的鹽皮質激素活性，使得機體出現(xiàn)高血壓、低鉀血癥、血漿腎素活性抑制，17,20-裂解酶活性的喪失會阻止性類固醇的合成，導致性幼稚。研究發(fā)現(xiàn)，17OHD患者體內皮質酮水平可高達正常值的50～100倍，而DOC水平可達正常人的1 000倍[11]。高水平皮質酮可彌補皮質醇的不足，因此17OHD患者往往不會出現(xiàn)糖皮質激素不足，甚至腎上腺危象，疾病早期難以被識別，臨床上易漏診[12]。而去氫表雄酮、睪酮及雌激素等合成障礙會出現(xiàn)性發(fā)育異常。關于CYP17A1的基因型和表型之間的關系尚不清楚，截至目前超過100種CYP17A1基因突變被報道，包括點突變、小的插入或缺失、剪切位點的改變及少數(shù)大范圍的缺失[13]。研究發(fā)現(xiàn)，R96W、R347H/C和F417C是西方國家較為常見的突變類型，W406R和R362C突變在巴西地區(qū)流行更為廣泛，p.H373L突變在亞洲人群中更為常見[14]。17OHD是我國第二常見的CAH，我國突變類型以缺失突變+替代突變的復合類型為主，其中p.Y329fs和D487_F489是我國最常見的突變類型，超過80%的患者都是因這兩種突變所引起的。研究也發(fā)現(xiàn)，p.Y329fs、D487_F489具有“祖先效應”，即攜帶致病基因的雜合子祖先，由于近親結婚使純合子頻率增高，進而使疾病發(fā)病率增加，其中p.Y329fs突變最初于2003年由Hahm等發(fā)現(xiàn)，隨后便在中國廣泛報道。國內外報道第6、8號外顯子是基因突變的高發(fā)區(qū)，在臨床工作中對擬診患者可作為首選檢測。

3 臨床表現(xiàn)

17OHD患者的臨床表現(xiàn)復雜多樣，無論是46,XX還是46,XY患者均為女性表型，高血壓、四肢無力通常是這種疾病的早期信號，大約90%的患者都會出現(xiàn)高血壓和(或)低鉀血癥，但是仍有10%～15%的患者血壓正常[15-17]。根據(jù)酶失活的程度將17OHD分為[18]：(1)完全型：完全型17OHD患者因17α-羥化酶和17,20裂解酶活性完全喪失，皮質醇和性激素合成受阻，ACTH分泌代償性升高導致DOC等有鹽皮質激素作用的前體物質累積，因此患者常會出現(xiàn)高血壓、反復低血鉀。此外，性類固醇可誘導骨骺閉合延遲，因此骨齡常常落后于正常同齡人；促性腺激素的長期升高而雌激素缺乏，發(fā)生卵巢囊腫和囊腫破裂等。一般無明顯糖皮質激素缺乏癥狀，罕見腎上腺危象發(fā)生。染色體為46,XX的患者特點為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征缺如、性器官幼稚，其他還可包括卵巢囊腫和囊腫破裂；染色體為46,XY的患者特點為異位(腹腔或腹股溝等)發(fā)育不良的睪丸、外觀呈女性幼稚型或假兩性畸形、陰道盲端。(2)部分型：極少數(shù)17OHD患者因17α-羥化酶/17,20裂解酶活性部分喪失，因此保留了部分雌激素和雄激素功能，高血壓、低鉀血癥的程度較完全型輕；46,XX患者可出現(xiàn)不同程度的第二性征發(fā)育，46,XY的患者可有輕度陽痿。

4 診斷及鑒別診斷

17OHD因早期癥狀不典型，且發(fā)病率低，早期診斷具有一定困難，據(jù)統(tǒng)計約88%的病例直到青春期甚至更晚才得到確診[3]。診斷主要依據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)、類固醇成分分析及ACTH興奮試驗。具體參照中華醫(yī)學會第十一次全國內分泌學學術會議確定的診斷標準(2012年8月)[19]：(1)完全型17α-羥化酶/17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥：患者為女性表型且伴有第二性征缺乏、原發(fā)性閉經(jīng)、高血壓、低鉀血癥等表現(xiàn)，皮質醇水平低于參考值，ACTH水平反饋性增高；性激素(雌二醇、睪酮)明顯低于參考值而促性腺激素(LH、FSH)水平升高可診斷。(2)部分型17α-羥化酶/17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥：根據(jù)患者外生殖器存在假兩性畸形或有自發(fā)的青春期第二性征發(fā)育及月經(jīng)，或血壓和血鉀水平正常，結合體內可檢測出17α-羥化酶，并且對ACTH興奮試驗有反應可予以診斷。對于所有高血壓、低鉀血癥并伴有性發(fā)育異常同時影像學發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質增生，X線提示骨齡落后、骨質疏松的患者要引起臨床醫(yī)生的高度重視，懷疑17OHD，必要時行基因檢測。同時需與原發(fā)性醛固酮增多癥、Turner綜合征、P450-氧化還原酶缺乏癥(PORD)以及17β-羥類固醇脫氫酶3型(17β-HSD3)缺陷癥等鑒別[20]。原發(fā)性醛固酮增多癥患者的典型表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，影像學CT檢查常表現(xiàn)為單側腎上腺腺瘤，無性腺發(fā)育異常。Turner綜合征患者常身材矮小、特殊體征，且伴有淋巴水腫、心臟畸形等表現(xiàn)，根據(jù)患者染色體核型可予以鑒別。PORD可導致以合并CYP21A2和CYP17A1缺陷為特征的PORD，是CAH的一種罕見亞型。PORD以出生時兩性畸形、性激素合成障礙和特征性骨骼畸形為獨特表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣。46,XX胎兒可出現(xiàn)陰蒂肥大等畸形，青春期因性激素合成障礙造成生殖器不發(fā)育或發(fā)育不良，46,XY患兒出生時由于睪酮不足，表現(xiàn)為小陰莖或尿道下裂，部分患兒存在隱睪，除了激素分泌紊亂，多數(shù)PORD患者伴有不同程度骨骼畸形，主要包括顱面部畸形，可與17OHD相鑒別[21]。其中PORD新生兒常伴有與之相關的骨骼缺陷，稱為Antley-Bixler綜合征[22]。17β-HSD3缺陷癥是由于17β-HSD3缺乏或不足所致的罕見常染色體隱性遺傳疾病，17β-HSD3可在睪丸組織將雄烯二酮催化成睪酮，該酶的缺陷會導致睪酮水平低下，46,XX個體表型基本正常，46,XY患者常表現(xiàn)為不同程度男性化不全，假兩性畸形或完全為女性表型，可伴有陰蒂肥大、陰囊融合或陰道盲端，實驗室檢查雄烯二酮水平升高和低水平睪酮，絨毛膜促性腺激素興奮試驗有助于診斷[23]。

5 治療和預后

激素替代是17OHD最主要的治療方案，由于治療周期較長，治療過程中應嚴密監(jiān)測患者激素水平、離子水平及生長發(fā)育情況。糖皮質激素可抑制ACTH和促腎上腺皮質激素釋放激素，進而抑制鹽皮質激素的分泌，使患者血壓降低，血鉀升高。糖皮質激素以小劑量為主，目前常用的藥物包括地塞米松、強的松和氫化可的松。研究發(fā)現(xiàn)，0.5～1.5 mg的地塞米松可以糾正高血壓、低鉀血癥等鹽皮質激素相關癥狀[24]。針對兒童和青少年患者常選擇氫化可的松[1]。成年患者一般選擇中、長效糖皮質激素，但是長期的激素替代可能會發(fā)生骨質疏松等不良反應，可根據(jù)患者骨代謝指標及骨密度水平補充鈣劑。大多數(shù)患者規(guī)律使用糖皮質激素治療后，血壓、血鉀恢復正常，部分患者單用糖皮質激素血壓控制不佳，需加用鹽皮質激素受體拮抗劑等輔助治療，以阻斷鹽皮質激素對心、腎等靶器官的毒性反應，減少靶器官的損害[25]。50～200 mg/d的螺內酯1～2次給藥為最理想的治療方案，但男性患者會出現(xiàn)勃起功能障礙和乳房發(fā)育等不良反應，選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑依普利酮因不良反應少，可作為男性患者的治療選擇。研究顯示，每天1～2次10 mg氫化可的松聯(lián)合50 mg螺內酯治療，血壓和血鉀水平可恢復正常且不會導致腎上腺軸的抑制和腎上腺危象的發(fā)生，鈣通道阻滯劑如2.5～10 mg氨氯地平可輔助控制血壓，但其存在外周水腫的不良反應。然而，對于治療晚、依從性差或未規(guī)律治療的患者，可能會出現(xiàn)長期血壓控制差導致的一系列心、腎、眼等器官的并發(fā)癥，或腦出血、腦梗死以及低鉀血癥誘發(fā)心律失常甚至危及生命，嚴重影響患者預后及生活質量。

近年來有研究提出，使用泵持續(xù)皮下注射氫化可的松(CSHI)可降低藥物劑量及其不良反應。與口服激素對比，CSHI是一種安全且耐受良好的皮質醇替代療法，可有效地模擬傳統(tǒng)療法控制不佳的17OHD患者生理性皮質醇分泌，目前關于CSHI療法的長期效益尚需更多證據(jù)支持[26]。此外，由于確診為17OHD的患者大多處在青春期并存在性發(fā)育異常，應根據(jù)患者的外陰特點、年齡、自我性別認知度、心理及家庭社會等因素給予個體化雌激素替代治療、雄激素補充及外科手術干預，同時予以及時有效的心理疏導，幫助患者重建信心，以達到心理和生理的康復。46,XX患者幾乎無生育可能，可用雌孕激素替代療法誘導人工月經(jīng)周期，必要時可考慮輔助受孕。46,XY患者常于12～13歲予以低劑量雄激素補充，常見如庚酸睪酮或丙酸睪酮，促進其第二性征的發(fā)育及骨骼成熟。此外，46,XY患者應常規(guī)給予手術干預切除雙側睪丸以防惡變。由于17OHD是一種單基因遺傳病，干細胞和組織工程技術也可能為該疾病的治療提供新的突破[27]。

綜上所述，17OHD是由CYP17A1基因突變所致的CAH，患者常常以高血壓、低鉀血癥、性發(fā)育異常為臨床特征，因臨床罕見且表現(xiàn)復雜，漏診率和誤診率高。臨床上對于出現(xiàn)高血壓、低鉀血癥及第二性征未發(fā)育的患者，應積極進行激素測定、染色體核型分析等檢查，必要時行基因測序以幫助診斷，對于確診為17OHD的患者應及時予以激素替代治療。臨床醫(yī)師應不斷提高對該病的認知，早期診斷，及時治療，加強多學科協(xié)作，從生理和心理多方面綜合干預，提高患者生活質量，改善預后。