徐瑛　高志斌　傅家欣　趙鶯　熊雅波

[摘要] 目的 研究人乳頭瘤病毒（HPV）在不同年齡宮頸腺癌患者中的感染率及感染亞型，并分析HPV感染與宮頸腺癌患者年齡的關(guān)系。 方法 收集2015年1月～2019年6月我院收治的宮頸腺癌患者57例，并將宮頸腺癌患者按年齡分為≤44歲、45～59歲、≥60歲三組，所有病例行HPV DNA分型檢測，并對(duì)宮頸腺癌患者HPV感染率及HPV感染亞型種類進(jìn)行分析。 結(jié)果 57例宮頸腺癌患者中HPV感染陽性率為54.4%、且以HPV18亞型感染為主，可有HPV聯(lián)合感染。不同年齡組HPV總感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同年齡組單一HPV感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。宮頸腺癌常伴發(fā)宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變。 結(jié)論 HPV的感染對(duì)宮頸腺癌的致病作用與年齡相關(guān)，對(duì)年輕患者的影響較大。對(duì)不同地區(qū)的HPV感染亞型分布情況的研究有助于特異HPV疫苗的研發(fā)，加強(qiáng)對(duì)年輕女性的HPV篩查可能降低宮頸腺癌的發(fā)病率及死亡率。

[關(guān)鍵詞] 宮頸腺癌;人乳頭瘤病毒;感染率;年齡

[中圖分類號(hào)] R737.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）25-0085-04

Analysis of human papillomavirus infection in cervical adenocarcinoma of different ages

XU Ying? ?GAO Zhibin? ?FU Jiaxin? ?ZHAO Ying? ?XIONG Yabo

Department of Pathology， Yuyao People's Hospital in Zhejiang Province， Yuyao? ?315400， China

[Abstract] Objective To study the infection rate and infection subtypes of human papillomavirus（HPV） in cervical adenocarcinoma of different ages， and to analyze the relationship between HPV infection and the age of cervical adenocarcinoma patients. Methods A total of 57 patients with cervical adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2015 to June 2019 were collected. The patients were divided into ≤44 years old group， 45-59 years old group， and≥60 years old group according to age. All cases were tested for HPV DNA typing. HPV infection rate and HPV infection subtypes in patients with cervical adenocarcinoma were analyzed. Results The positive rate of HPV infection in 57 patients with cervical adenocarcinoma was 54.4%， and the main infection was HPV18 subtype， and there may be HPV co-infection.The total HPV infection rate of different age groups was statistically different（P<0.05）， and the single HPV infection rate of different age groups was statistically different（P<0.05）. Cervical adenocarcinoma was often accompanied by cervical squamous intraepithelial neoplasia. Conclusion The pathogenic effect of HPV infection on cervical adenocarcinoma is age-related and has a greater impact on young patients. Research on the distribution of HPV infection subtypes in different regions is helpful for the development of specific HPV vaccines. Strengthening HPV screening for young women may reduce the incidence and mortality of cervical adenocarcinoma.

[Key words] Cervical adenocarcinoma; Human papillomavirus; Infection rate; Age

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康。宮頸癌的組織學(xué)類型多樣，其中最常見的是宮頸鱗狀細(xì)胞癌，宮頸腺癌相對(duì)少見[1-2]。目前，全球范圍內(nèi)隨著宮頸癌篩查技術(shù)的普及，宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率已下降，然而，宮頸原位腺癌及浸潤性腺癌的發(fā)病率有所增加[3-6]。有研究顯示，在1973～1996年間，美國的宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率持續(xù)下降而宮頸腺癌的發(fā)病率成倍增加[7]。對(duì)于相同臨床分期的宮頸癌而言，宮頸腺癌的預(yù)后較鱗狀細(xì)胞癌差[8]。這就要求在日常工作中對(duì)宮頸腺癌及其前驅(qū)病變進(jìn)行深入的研究并引起足夠的重視。目前已證實(shí)宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生與HPV，尤其是高危HPV感染相關(guān)[9]，而宮頸腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了[10]，但其與HPV的關(guān)系已受到人們的廣泛關(guān)注。本文收集了2015年1月～2019年6月余姚市人民醫(yī)院收治的宮頸腺癌57例，對(duì)宮頸腺癌HPV感染情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2019年6月余姚市人民醫(yī)院收治的且病理診斷為宮頸腺癌的患者共57例。所有患者均無宮頸錐切病史。57例患者中位年齡49歲（27～71歲）。根據(jù)WHO對(duì)年齡的劃分規(guī)定，將57例宮頸腺癌患者按年齡分為三組：年齡≤44歲18例，45～59歲23例，≥60歲16例。所有患者行HPV檢查。

1.2 方法

HE制片及HPVDVA檢測：所有組織切片標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚度切片，DAKO全自動(dòng)染色機(jī)HE染色。所有病例均經(jīng)兩名以上高年資病理診斷醫(yī)師閱片確認(rèn)。

HPV標(biāo)本取樣按常規(guī)進(jìn)行，采用PCR-反向點(diǎn)雜交技術(shù)進(jìn)行分型。共分23種亞型，低危型5種，包括HPV11、42、43、6、81;高危型18種，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV檢測結(jié)果

57例患者中HPV陽性31例（54.4%），陰性26例（45.6%）。感染的HPV亞型為16/18/11/42/45/35/68/52。其中高危HPV感染29例（50.9%），感染的高危HPV亞型6種。低危HPV感染4例（7.1%），感染的低危HPV亞型2種。有的患者為單一HPV感染，有的患者為兩種HPV聯(lián)合感染。檢出的HPV亞型情況見表1。由表1可知，感染的HPV亞型中以16、18兩型多見，其中，感染HPV18亞型的病例比感染HPV16亞型的病例多5例。31例HPV陽性患者中多數(shù)患者為單一感染，聯(lián)合感染共3例，分別為HPV18/42、HPV16/35、HPV16/42聯(lián)合感染，這3例均有高危HPV的參與。

2.2 不同年齡組HPV感染情況比較

對(duì)不同年齡組總HPV感染率進(jìn)行比較，≤44歲組的患者HPV感染率最高（77.8%），≥60歲患者的HPV感染率最低（37.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.2479，P<0.05）。對(duì)不同年齡組HPV單一感染率進(jìn)行比較，≤44歲組的患者單一HPV感染率最高（72.7%），≥60歲患者的單一HPV感染率最低（31.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.18，P<0.05）。這一結(jié)果提示一種可能，即隨著年齡的增加，HPV對(duì)宮頸腺癌的致病作用逐漸減弱。每個(gè)年齡組均出現(xiàn)1例HPV的聯(lián)合感染，分別是18/42、16/35、16/42，相對(duì)單一HPV感染而言，隨著年齡的增加，宮頸腺癌中HPV的聯(lián)合感染率上升，提示老年宮頸腺癌患者中，HPV的聯(lián)合感染對(duì)宮頸腺癌的發(fā)生或起較大作用。見表2。

2.3 不同年齡組患者伴鱗狀上皮內(nèi)瘤變例數(shù)及相應(yīng)HPV感染情況

57例宮頸腺癌患者中腺癌伴鱗狀上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變12例，伴鱗狀上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變2例。伴鱗狀上皮內(nèi)瘤變的患者在不同年齡組中的分布及其HPV感染情況見表3。

由表3可知，57例宮頸腺癌中，伴鱗狀上皮內(nèi)瘤變的患者共14例，占24.6%，其中伴鱗狀上皮高級(jí)上皮內(nèi)瘤變的有12例，占21.1%，說明宮頸腺癌常伴隨有宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變，尤其是高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變。本研究中伴鱗狀上皮內(nèi)瘤變的腺癌病例所感染的HPV亞型以16、18為主，絕大多數(shù)是單一感染，在老年組中出現(xiàn)伴隨低危HPV亞型的聯(lián)合感染。

3 討論

本研究統(tǒng)計(jì)了宮頸腺癌中HPV的感染率，進(jìn)一步對(duì)HPV陽性宮頸腺癌患者的HPV亞型分布特點(diǎn)、不同年齡組HPV感染特點(diǎn)進(jìn)行了分析。研究結(jié)果提示，宮頸腺癌的HPV感染率為54.4%，其中高危HPV感染率為50.9%。在國內(nèi)外其他研究中，宮頸腺癌的HPV感染率為48%～95%[11-14]。而在《WHO（2014）女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》中，約94%的宮頸腺癌及前驅(qū)病變與HPV感染有關(guān)[15]。這可能與地區(qū)差異及樣本量有關(guān)。宮頸腺癌的HPV感染率較宮頸鱗狀細(xì)胞癌低，這可能是由于宮頸腺癌組織學(xué)類型多樣，有的組織學(xué)類型如透明細(xì)胞型、中腎管型、胃型的宮頸腺癌與HPV感染無關(guān)[16-17]。因此，HPV檢測對(duì)于HPV陽性的腺癌早期診斷可能有用，但是對(duì)HPV陰性腺癌的早期診斷就可能需要其他檢測技術(shù)作為補(bǔ)充。

宮頸鱗狀細(xì)胞癌由HPV16感染引起，而宮頸腺癌多由HPV18引起[18]。本研究收集的31例HPV陽性宮頸腺癌患者中，檢測出8種HPV亞型（16/18/11/42/45/35/68/52），其中高危HPV 6種，高危HPV占87.1%（27/31）。感染的HPV亞型以16、18兩型多見，其中，感染HPV18亞型的病例比感染HPV16亞型的病例多5例。這與王文鵬等[18]的研究相符。HPV的聯(lián)合感染在宮頸腺癌中并不少見，但是聯(lián)合感染的HPV類型及相關(guān)因素仍不清楚。Dong等[19]收集了718例宮頸腺癌病例，在該研究中HPV在宮頸腺癌中的聯(lián)合感染率是8.4%，不同地區(qū)存在差異（2.2%～12.5%），并指出所有多重感染中的88.3%是兩種亞型HPV的聯(lián)合感染，多含HPV16、18。本研究中31例HPV感染病例多為單一感染，聯(lián)合感染共3例，分別為HPV18/42、HPV16/35、HPV16/42聯(lián)合感染，這3例聯(lián)合感染均有高危HPV的參與。聯(lián)合感染率為9.7%，這與Dong等[19]研究相近。發(fā)現(xiàn)某個(gè)地區(qū)常見的HPV亞型不僅有助于宮頸癌篩查，還將有助于研發(fā)針對(duì)不同地區(qū)、不同HPV亞型的特異HPV疫苗，從而有效降低HPV感染率。

Van等[3]的研究中指出宮頸原位腺癌及浸潤性腺癌的發(fā)病率上升，主要以年輕患者增加為主。為探討HPV、宮頸腺癌與患者年齡的關(guān)系，本研究還對(duì)57例宮頸腺癌患者不同年齡組的HPV總感染率及HPV單一感染率進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，中青年患者的HPV感染率明顯高于老年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，隨著年齡的增加，HPV對(duì)宮頸腺癌的致病作用逐漸減弱。每個(gè)年齡組都出現(xiàn)了1例HPV的聯(lián)合感染，分別是18/42、16/35、16/42，相對(duì)單一HPV感染而言，隨著年齡的增加，宮頸腺癌中HPV的聯(lián)合感染率上升，提示老年宮頸腺癌患者中，HPV的聯(lián)合感染對(duì)宮頸腺癌的發(fā)生或起較大作用。

此外，本研究還統(tǒng)計(jì)了57例宮頸腺癌患者伴發(fā)宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病例，并結(jié)合年齡分組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，宮頸腺癌常伴隨有宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變，尤其是高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變，伴發(fā)病例所感染的HPV亞型以16、18為主，絕大多數(shù)是單一感染，在老年組中出現(xiàn)了伴隨低危HPV亞型的聯(lián)合感染。這提示臨床醫(yī)師及病理診斷醫(yī)師在工作中對(duì)有高級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者，特別是中青年患者，需警惕其是否伴發(fā)宮頸腺癌及其前驅(qū)病變，以防漏診。

綜上所示，宮頸腺癌與HPV感染有關(guān)、以HPV18亞型感染為主，HPV的感染與年齡相關(guān)，主要影響中青年患者。降低女性，尤其是年輕女性的HPV感染率，將對(duì)降低宮頸腺癌的發(fā)病率及死亡率起重要作用。此外，對(duì)不同地區(qū)HPV感染亞型分布的研究或有助于特異HPV疫苗的研發(fā)。本研究中宮頸腺癌樣本較少，若要明確本地區(qū)的宮頸腺癌HPV感染的總體分布，還需多機(jī)構(gòu)聯(lián)合，擴(kuò)大樣本數(shù)量。

宮頸腺癌的診斷需與子宮內(nèi)膜腺癌累犯宮頸相鑒別。若宮頸腺癌累犯宮旁組織或附件的話還需與惡性間皮瘤及附件上皮性癌鑒別，其中與惡性間皮瘤的鑒別對(duì)宮頸腺癌晚期不適合手術(shù)的患者而言尤為重要。與同期宮頸鱗狀細(xì)胞癌相比，宮頸腺癌的預(yù)后更差，因此，早期診斷尤為重要。而宮頸腺癌由于其組織學(xué)類型多樣、發(fā)病較隱匿、常規(guī)TCT篩查不敏感、有時(shí)鏡下形態(tài)不典型等原因，使對(duì)該疾病的早期診斷成為一種挑戰(zhàn)[20]。聯(lián)合應(yīng)用HPV及液基細(xì)胞學(xué)（TCT）等篩查方法并結(jié)合陰道鏡活檢將有助于宮頸腺癌的早期診斷及早期治療，降低宮頸腺癌的死亡率。

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（收稿日期：2020-03-20）

[基金項(xiàng)目] 浙江省寧波市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2017A610159）