鄧海燕 劉馨 繆著 馬波

心臟病包括心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、心肌缺血、心力衰竭和心律失常等，嚴(yán)重威脅國民經(jīng)濟(jì)與健康。在中國，心臟病的患病人數(shù)持續(xù)增加，2002 ～ 2016年急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）的死亡率總體仍呈上升態(tài)勢[1]。目前治療心臟病的方法包括外科手術(shù)治療、介入治療和藥物治療等。其中藥物治療的效果有待增強(qiáng)，外科手術(shù)過程中產(chǎn)生的創(chuàng)面大，易引發(fā)多種并發(fā)癥。相比之下，介入治療為微創(chuàng)手術(shù)，但也伴隨著不同程度并發(fā)癥的發(fā)生，這些方法都無法對已經(jīng)壞死的心肌產(chǎn)生治療作用[2]。干細(xì)胞能自我更新，其在特定條件下能夠產(chǎn)生至少一種終末分化細(xì)胞，有望修復(fù)或替換心肌病、心力衰竭和冠心病等心臟病發(fā)作時損害的心臟組織，能夠改善患者心功能，提升生活質(zhì)量[3]。盡管干細(xì)胞治療機(jī)制復(fù)雜，但隨著研究者們的不斷探索，從臨床前研究到臨床試驗(yàn)，人們對干細(xì)胞治療的認(rèn)識越來越深入，本文針對干細(xì)胞在心臟病中的修復(fù)作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、干細(xì)胞治療心臟病的機(jī)制

干細(xì)胞的治療機(jī)制為分化作用和旁分泌作用。分化作用主要依賴于干細(xì)胞的分化功能，誘導(dǎo)心肌再生。心臟干細(xì)胞 （cardiac stem cells，CSCs）能分化為心肌細(xì)胞（cardiomyocytes，CMs）。多潛能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （induced pluripotent stem cells，iPSCs），分化能力強(qiáng)，經(jīng)過誘導(dǎo)能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞、心肌樣細(xì)胞和其他可能恢復(fù)心肌功能的修復(fù)細(xì)胞等。新的CMs 能負(fù)擔(dān)一定的舒縮功能，將干細(xì)胞分化形成的CMs 移植到心臟缺血病變部位，移植細(xì)胞與原CMs整合使心肌再肌化，從而恢復(fù)心臟結(jié)構(gòu)并改善心臟功能。

有研究者提出移植干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制在細(xì)胞移植后發(fā)揮著主要治療作用。大量實(shí)驗(yàn)表明干細(xì)胞在移植后的缺血缺氧環(huán)境中存活率低，少量的細(xì)胞不足以發(fā)揮治療作用，但移植細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子和外泌體等生物活性物質(zhì)。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 （stromal cell-derived factor-1，SDF-1）已被證明參與干細(xì)胞的動員、歸巢、增殖和分化，在干細(xì)胞歸巢到損傷心肌中具有重要作用；AKT 又稱蛋白激酶B，缺氧和AKT 誘導(dǎo)干細(xì)胞因子是來源于間充質(zhì)干細(xì)胞 （mesenchymal stem cells，MSCs）的旁分泌因子，是胰島素樣生長因子1 受體 （insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）的配體，激活MEK/ERK1/2 和IGF1R/AKT 通路，發(fā)揮心臟保護(hù)和心臟再生作用；JAK/STAT3 通路介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與心肌肥大期間成纖維細(xì)胞中膠原蛋白表達(dá)上調(diào)相關(guān)[4-6]。外泌體內(nèi)含多種物質(zhì)，能參與細(xì)胞間信息交流，miR-24 （來源于心肌球源性細(xì)胞的外泌體）通過靶向弗林蛋白酶調(diào)節(jié)心臟纖維化，減少了心肌瘢痕的形成；氧化應(yīng)激為心臟疾病發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟，心臟祖細(xì)胞 （cardiac progenitor cells，CPCs）來源的外泌體中miR-21 能下調(diào)程序性細(xì)胞死亡因子，保護(hù)CMs 免受氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡[7-8]。

干細(xì)胞研究中，移植前需要對細(xì)胞進(jìn)行鑒定與純化，移植后需要進(jìn)行細(xì)胞定位，量化其數(shù)量，評估其生存能力，并確定它們是否可以整合到周圍細(xì)胞中，對心功能是否有改善作用[9]。干細(xì)胞治療的缺點(diǎn)是移植的活細(xì)胞保留率低，靶向性差，而且干細(xì)胞來源的CMs 移植后可能導(dǎo)致畸胎瘤的形成、心律失常和免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。Khan 等[10]發(fā)現(xiàn)心肌內(nèi)注射小鼠ESCs 來源的外泌體后未在MI 小鼠模型中觀察到腫瘤的形成。Liu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)用能夠緩慢釋放細(xì)胞外囊泡的補(bǔ)片進(jìn)行試驗(yàn)不會增加MI 大鼠的心律失常負(fù)擔(dān)，結(jié)果表明外泌體有望在MI 后心臟修復(fù)中發(fā)揮治療作用的同時克服干細(xì)胞治療的一些缺點(diǎn)。

二、不同類型干細(xì)胞在治療心臟病上的應(yīng)用比較

目前進(jìn)入臨床研究的干細(xì)胞包括CSCs、MSCs、ESCs 和造血干細(xì)胞等，主要針對擴(kuò)張型心肌病 （dilated cardiomyopathy，DCM）、缺血性心肌病和心力衰竭等疾病。常見的干細(xì)胞移植途徑有經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注射、心肌內(nèi)注射和靜脈注射等。干細(xì)胞技術(shù)與組織工程學(xué)的結(jié)合促進(jìn)了細(xì)胞補(bǔ)片的發(fā)展，為干細(xì)胞提供了新的移植途徑，生物材料支架的應(yīng)用有助于細(xì)胞的生長，能改善缺血缺氧微環(huán)境帶給細(xì)胞的不良影響，提高細(xì)胞存活率。

（一）ESCs

ESCs 由囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分離培養(yǎng)而來，具有多向分化潛能，能夠分化為心臟譜系細(xì)胞，理論上可作為最佳的體外CMs 來源，但其具有倫理學(xué)爭議和致瘤的風(fēng)險，使用此類干細(xì)胞進(jìn)行的臨床研究相對較少。直接注射在心肌部位的移植細(xì)胞受局部微環(huán)境影響大，存活率低。在Menasché 等[12]進(jìn)行的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中，將人ESCs 誘導(dǎo)分化為CPCs，然后嵌入纖維蛋白支架中形成細(xì)胞補(bǔ)片，在進(jìn)行手術(shù)冠狀動脈搭橋術(shù)的同時將細(xì)胞補(bǔ)片移植至患有嚴(yán)重心力衰竭患者的MI 區(qū)。3 個月后，患者癥狀改善，超聲心動圖顯示先前應(yīng)用細(xì)胞補(bǔ)片治療的非血運(yùn)重建區(qū)出現(xiàn)新的收縮，無心律失常、腫瘤形成和免疫抑制等不良反應(yīng)。另一項(xiàng)臨床研究證明了生產(chǎn)臨床規(guī)模人ESCs 來源的心血管祖細(xì)胞技術(shù)的可行性和在MI 后嚴(yán)重左心室功能障礙患者移植后的短、中期安全性[13]。以上研究表明，人ESCs 在臨床實(shí)驗(yàn)中能夠取得良好的治療效果。

ESCs 還能應(yīng)用于抗腫瘤藥阿霉素引起的心肌病，阿霉素可能通過激活不同的分子和病理生理機(jī)制誘導(dǎo)CMs 死亡。Silva Dos Santos 等[14]研究了來源于小鼠ESCs 的CMs對阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心肌病模型的治療作用。結(jié)果表明，心肌內(nèi)移植ESCs-CMs 可恢復(fù)小鼠心功能，與安慰劑組相比，射血分?jǐn)?shù)與每搏輸出量增加。

（二）iPSCs

自2006年日本科學(xué)家將分化的小鼠體細(xì)胞在特定的誘導(dǎo)因子Oct4、Sox2、c-Myc 和Klf4 過表達(dá)作用下得到iPSCs以來，iPSCs 成為了研究熱點(diǎn)[15]。iPSCs 與ESCs 類似，能夠分化為心臟譜系細(xì)胞，iPSCs 技術(shù)可以對患者成體細(xì)胞重編程，為自體來源細(xì)胞，可以降低免疫排斥反應(yīng)。

由于多能干細(xì)胞來源的CMs 在結(jié)構(gòu)和功能特性上與新生兒期的CMs 相似，表現(xiàn)出不成熟的基因表達(dá)譜、結(jié)構(gòu)和功能，這可能限制其收縮活性，移植到成人心臟后導(dǎo)致心電不穩(wěn)定性，易發(fā)生心律失常[16]。在Gao 等[17]研究中，使用來源于人心臟成纖維細(xì)胞的iPSCs，將其分化的心血管細(xì)胞群制備成人心肌補(bǔ)片在動態(tài)條件下培養(yǎng)，與收縮和鈣瞬變相關(guān)的基因表達(dá)增加，表現(xiàn)出顯著的功能成熟，成人心肌補(bǔ)片移植可改善左室功能，減少瘢痕邊緣區(qū)CMs 凋亡。DCM是一種以左心室或雙心室的心室擴(kuò)張和收縮功能障礙及充血性心力衰竭癥狀為特征的心肌疾病。Streckfuss-B?meke等[18]分離培養(yǎng)了1例由RNA結(jié)合基序蛋白20 （RNA-binding motif protein 20，RBM20）中S635A 的錯義突變引起的DCM 患者的皮膚成纖維細(xì)胞，將其重編程為特異性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （RBM20-iPSCs），再分化為患者特異性的CMs（RBM20-iPSCs-CMs）。他們研究了RBM20-iPSCs-CMs 的功能和細(xì)胞生物學(xué)，表明RBM20-iPSC-CMs 和工程心肌是研究RBM20 依賴性DCM 的分子和病理生理機(jī)制的合適模型系統(tǒng)，這可能有助于未來開發(fā)患者特異性治療策略。

iPSCs 技術(shù)還在不斷發(fā)展中，重編程的成功率低，iPSCs具有基因組不穩(wěn)定性，有致癌風(fēng)險。但其與ESCs 相比，患者自身來源的iPSCs 發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的可能性降低，且無倫理學(xué)爭議。目前應(yīng)用iPSCs 治療心臟病的臨床研究較少，比較多的是通過采集患者血樣或皮膚活檢等，進(jìn)一步處理得到iPSCs。iPSCs 保留了患者的基因組成，能產(chǎn)生“患者特異性”CMs，可用于研究心臟病的分子機(jī)制、藥物篩選和疾病模型的建立等研究過程中。

（三）CSCs

研究證明心臟中留存少量心臟干/祖細(xì)胞，早期研究認(rèn)為CSCs 是通過在心肌內(nèi)分化為CMs 發(fā)揮作用的。隨著2018年因?qū)W術(shù)不端引起的撤稿事件的發(fā)生，使CSCs 的治療作用遭到了質(zhì)疑，注射c-kit+心臟干細(xì)胞并未獲得再生的CMs。然而，CSCs 的使用并非完全沒有作用，可能通過其他機(jī)制來發(fā)揮治療作用。研究表明冠脈內(nèi)單次移植的CPCs能持續(xù)存在并繼續(xù)增殖形成CMs，但這些細(xì)胞未能獲得成熟的CMs 表型，而且數(shù)量比較少 （細(xì)胞核的4% ～ 8%），不足以解釋直接分化帶來的治療作用[19]。并且，CPCs 單次移植引起了內(nèi)源性CPCs、內(nèi)皮細(xì)胞和表達(dá)α-橫紋肌肌節(jié)肌動蛋白小細(xì)胞的形成，表明這有可能是依賴于旁分泌的治療作用。

左心發(fā)育不全綜合征是一種先天性心臟病，治療方法一般為心臟移植或進(jìn)行姑息性手術(shù)。有研究者進(jìn)行了非隨機(jī)對照Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，左心發(fā)育不全綜合征兒童患者在進(jìn)行心臟手術(shù)時提取心房組織體外培養(yǎng)心肌球源性細(xì)胞，手術(shù)4 ～5 周后接受冠狀動脈內(nèi)心肌球源性細(xì)胞輸注[20]。隨訪18 個月的結(jié)果顯示，治療組右心室射血分?jǐn)?shù)增加，三尖瓣環(huán)徑、右心室容積和室壁質(zhì)量減少，無明顯不良反應(yīng)。他們的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對象除了左心發(fā)育不全綜合征患者還包括功能性單心室患者，進(jìn)行了隨機(jī)對照療效評估。結(jié)果表明，接受心肌球源性細(xì)胞移植患者的心室射血分?jǐn)?shù)增加，心室容積減小，舒張末期容積指數(shù)降低，此外，還發(fā)現(xiàn)心肌球源性細(xì)胞治療對心室功能較差的患者可能會產(chǎn)生更好的治療效果[21]。

使用CSCs 的實(shí)驗(yàn)效果較好，但不足是CSCs 的獲取需要進(jìn)行創(chuàng)傷性的心臟活檢，且細(xì)胞數(shù)量稀少，擴(kuò)增手段有限，注射前需要較長時間的細(xì)胞培養(yǎng)才能達(dá)到注射需求量。

（四）MSCs

MSCs 是臨床研究中使用最多的一類干細(xì)胞，它存在于身體的多個組織器官。MSCs 免疫原性低，低表達(dá)MHC-Ⅰ類分子，并缺乏MHC-Ⅱ類分子和共刺激分子CD40、CD40L、CD80 （B7-1）和CD86 （B7-2），使自體和異體MSCs制劑可以應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，促進(jìn)MI 后心臟重塑[22]。目前認(rèn)為MSCs 對心臟的治療作用主要依賴于旁分泌機(jī)制，其在組織損傷修復(fù)中發(fā)揮作用的機(jī)制可能與其分泌的多種生物活性因子有關(guān)，包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和激素等。旁分泌效應(yīng)在抗炎和免疫調(diào)節(jié)、血管生成以及對抗心肌凋亡等方面發(fā)揮重要作用。

干細(xì)胞的質(zhì)量與供體質(zhì)量相關(guān)，自體MSCs 移植安全性高，但有些患者干細(xì)胞質(zhì)量差，不宜進(jìn)行自體干細(xì)胞移植術(shù)。MSCs 的免疫學(xué)特性使異體MSCs 移植術(shù)得以在臨床應(yīng)用，研究證明了經(jīng)心內(nèi)膜注射自體或異體MSCs 治療DCM 的安全性。異體MSCs 產(chǎn)生了一系列比自體MSCs 更具臨床意義的效應(yīng)，包括射血分?jǐn)?shù)、6 min 步行距離和MLHFQ 評分的改善，此外，DCM 引起的內(nèi)皮功能損傷僅在異體干細(xì)胞的治療中得到改善[23-24]。異體MSCs 與自體MSCs 治療效果的差異可能與SDF-1α 有關(guān)，高水平的SDF-1α 會損害MSCs 治療作用的有效性，異體MSCs 分泌的SDF-1α 水平低于自體MSCs，使DCM 患者血漿的腫瘤壞死因子水平降低，同時促進(jìn)了內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物活性。

MSCs 分泌的可溶性因子PGE-2、IDO、IL-10 和TGF-β等生物活性物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，抑制炎癥因子的產(chǎn)生。眾多觀點(diǎn)表明急性MI/缺血性心肌病和非缺血性心肌病中心臟功能逐漸惡化部分是過度持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的，MSCs 發(fā)揮全身抗炎作用改善心臟功能。一項(xiàng)臨床前研究表明靜脈注射MSCs 能改善缺血性心肌病小鼠左心室功能，還伴有MSCs 誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制了自然殺傷細(xì)胞的作用，減少了中性粒細(xì)胞數(shù)目[25-27]。由于靜脈輸送干細(xì)胞的心臟靶向性差，現(xiàn)有的臨床研究主要局限于通過冠狀動脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射等方法將細(xì)胞直接輸送到心肌部位。Butler 等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）經(jīng)靜脈注射到慢性非缺血性心肌病患者體內(nèi)。結(jié)果顯示，自然殺傷細(xì)胞減少程度與左室射血分?jǐn)?shù)的改善程度相關(guān)，靜脈輸注同種異體缺血耐受BMSCs 的治療作用與循環(huán)炎癥細(xì)胞數(shù)量改變相關(guān)。表明靜脈輸注BMSCs 確實(shí)發(fā)揮了全身作用，能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，這種全身效應(yīng)可能是通過抗炎特性介導(dǎo)的非心血管系統(tǒng)效應(yīng)。

MSCs 外泌體還能刺激新生血管的生成，Teng 等[29]使用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行血管生成實(shí)驗(yàn)，將其與外泌體孵育12 h 使管樣結(jié)構(gòu)形成。結(jié)果表明，MSC 來源的外泌體可以被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化，可增強(qiáng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的成管能力，在去除外泌體的條件培養(yǎng)基和磷酸緩沖液對照組之間，血管生成和心功能改善沒有差異。

三、干細(xì)胞來源的外泌體在治療心臟病的應(yīng)用

外泌體是細(xì)胞衍生的從質(zhì)膜釋放到細(xì)胞外的微小囊泡，存在于許多體液中，在細(xì)胞間的信息交流中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能與蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子、脂質(zhì)、mRNAs、rRNAs 和microRNAs 的轉(zhuǎn)移有關(guān)，外泌體一旦分泌，可以進(jìn)入體液、鄰近的靶細(xì)胞或遠(yuǎn)處的細(xì)胞，靶細(xì)胞能通過多種方法 （如內(nèi)吞、膜融合或配體受體結(jié)合）將外泌體內(nèi)化[30]。外泌體富含生物活性物質(zhì)，干細(xì)胞來源的外泌體可能代替干細(xì)胞發(fā)揮MI 后心臟修復(fù)的治療作用，從而避免致癌風(fēng)險和免疫排斥現(xiàn)象。外泌體是一種膜型載體，未經(jīng)修飾的外泌體無靶向作用，可以通過構(gòu)建特異性外泌體靶向缺血心肌。外泌體成分復(fù)雜，能夠參與多種細(xì)胞過程，與細(xì)胞增殖分化、抗細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究表明心肌球源性干細(xì)胞來源的外泌體將miR-181b 轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞，降低蛋白激酶Cδ 轉(zhuǎn)錄水平，改變巨噬細(xì)胞表型，繼而發(fā)揮保護(hù)作用[31]。

外泌體的組成取決于細(xì)胞類型，其在MSCs 的旁分泌機(jī)制中有重要作用。Wang 等[32]研究了BMSCs、脂肪MSCs和子宮內(nèi)膜MSCs （endometrium mesenchymal stem cells，EnMSCs）在大鼠MI 模型中的旁分泌作用和治療特性。結(jié)果顯示EnMSCs 的旁分泌作用可加強(qiáng)心臟保護(hù)和血管生成作用，治療作用更明顯，可能與外泌體高表達(dá)miR-21 且在細(xì)胞間傳遞有關(guān)，miR-21 能介導(dǎo)調(diào)節(jié)PTEN/AKT 通路減少CMs 凋亡。除了細(xì)胞類型會對外泌體產(chǎn)生影響外，外泌體的分泌、含量和功能也會隨細(xì)胞微環(huán)境的變化而變化。在缺氧缺血狀態(tài)下，BMSCs 會產(chǎn)生一些具有抗凋亡作用的遺傳物質(zhì)或蛋白質(zhì)，并以外泌體的形式存在于細(xì)胞外，最終達(dá)到抗凋亡的目的。研究者提取了缺氧預(yù)處理的BMSCs 來源的外泌體，經(jīng)心肌內(nèi)注射移植至急性MI 大鼠模型。結(jié)果顯示缺氧預(yù)處理的BMSCs 來源的外泌體通過上調(diào)miRNA-24 的水平抑制了CMs 凋亡，說明進(jìn)行預(yù)處理得到的外泌體具有治療作用[33]。

外泌體分子結(jié)構(gòu)小，是天然的內(nèi)源性納米載體，由于受到外脂雙層的保護(hù)，蛋白質(zhì)和RNA 可以在細(xì)胞外空間持續(xù)存在而不被降解。張海濤等[34]提取了健康成年人、急性ST段抬高型MI 患者和穩(wěn)定型心絞痛患者外周血中的外泌體，運(yùn)用基因芯片技術(shù)對外泌體的microRNA 進(jìn)行測序。結(jié)果顯示，三組外泌體中microRNA 的表達(dá)有明顯差異，這些差異可作為冠心病診斷與治療的靶點(diǎn)。外泌體治療心臟病的研究尚處于起步階段，在clinicaltrials.gov 官網(wǎng)上找到了目前正在進(jìn)行的有關(guān)外泌體的臨床研究，有心外膜脂肪外泌體在心房顫動患者中的作用，MI 患者外周血外泌體miRNA 表達(dá)譜及其與MI 的關(guān)系等。外泌體具有生物相容性和非免疫原性，穩(wěn)定性高，因此，外泌體將成為有前景的治療心臟病的方法。

四、干細(xì)胞移植治療心臟病策略的改進(jìn)

干細(xì)胞治療心臟病無論是依賴分化作用還是旁分泌作用，高的細(xì)胞保留率對治療效果十分重要，需要靶部位有效的細(xì)胞數(shù)量或者外泌體濃度才能發(fā)揮治療作用。為了發(fā)揮局部心肌效應(yīng)，目前大部分的給藥方法為有創(chuàng)性的心肌內(nèi)注射或者冠脈內(nèi)注射。即使應(yīng)用了這些方法，血流動力學(xué)的特點(diǎn)以及損傷心肌部位的缺氧和炎癥的微環(huán)境使心肌內(nèi)移植的活細(xì)胞水平較低。雖然外泌體可以通過靜脈注射發(fā)揮旁分泌作用，但其通常聚集在肝臟中。通過對細(xì)胞或外泌體進(jìn)行修飾可以增強(qiáng)其靶向性，基因修飾或者預(yù)處理可以增強(qiáng)干細(xì)胞的治療作用[33,35-40]。干細(xì)胞移植策略的比較見表1。

心臟歸巢肽 （cardiac homing peptide，CHP）能夠優(yōu)先結(jié)合到缺血心臟組織部位。研究者利用CHP 的這一特性，將CHP 與干細(xì)胞來源的外泌體結(jié)合形成CHP 外泌體，靜脈注射到MI 動物模型中[36-37]。結(jié)果表明，CHP 外泌體能夠使心肌部位的外泌體保留率增加，可以減少纖維化和瘢痕面積，增強(qiáng)細(xì)胞增殖和血管生成能力。對干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾可誘導(dǎo)具有治療效應(yīng)的細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白質(zhì)過表達(dá)以促進(jìn)心肌損傷組織的再生過程，研究表明由AKT 基因修飾的人臍帶MSCs 的外泌體通過促進(jìn)血管生成對缺血心肌具有較好的修復(fù)效果。高遷移率組蛋白-1 預(yù)處理BMSCs 后可以提高BMSCs 旁分泌效應(yīng)，減輕大鼠MI 程度，改善心功能[39，41]。對干細(xì)胞進(jìn)行SDF-1、轉(zhuǎn)化生長因子α 等細(xì)胞因子的前處理和缺氧缺血前處理，使干細(xì)胞擁有抵抗MI 部位炎性微環(huán)境的能力[42]。

五、總結(jié)與展望

對心臟病患者而言，干細(xì)胞移植可以改善心功能，促進(jìn)血管新生和心肌再生。其臨床前研究與臨床試驗(yàn)已取得進(jìn)展，干細(xì)胞的再生能力使干細(xì)胞在治療心臟病上占據(jù)優(yōu)勢，干細(xì)胞治療是非常有前景的治療心臟病的方法。人體內(nèi)多種類型干細(xì)胞可以應(yīng)用于疾病治療中，應(yīng)用干細(xì)胞的倫理和免疫排斥等問題正一步步得到解決。但是目前的研究也暴露了一些問題，如干細(xì)胞移植后存活率不高，心臟功能恢復(fù)的效果不顯著，研究結(jié)果不一致等。在關(guān)注干細(xì)胞治療有效性的同時也要關(guān)注其穩(wěn)定性和治療的安全性，目前的研究多集中在干細(xì)胞的治療效果上，干細(xì)胞的治療機(jī)制仍不清晰，需要加強(qiáng)對機(jī)制的研究。

表1 干細(xì)胞移植策略的比較