葉熊 肖輝 金宇飚 郭海英

1上海健康醫(yī)學院臨床醫(yī)學院201318;2上海交通大學附屬上海市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科200080;3上海交通大學附屬上海市第一人民醫(yī)院病理科200080

結核病是中低收入國家的主要公共衛(wèi)生問題[1],也是全球死亡的主要原因之一。全球耐藥結核病的發(fā)病率正在逐漸上升,隨著全球化的日益發(fā)展,耐藥結核病菌株的擴散已成為國際上日益關注的重大問題[2]。隨著耐藥和復雜肺外結核病患者的增加,對其診斷和治療上的挑戰(zhàn)變得越來越嚴峻。本文旨在報道1例慢性血行播散性肺結核患者,并分析總結相關文獻資料,以提高對該病的認識。

1 病例資料

患者男,80 歲,籍貫上海,退休工人。因“反復咳嗽、咳痰半年,加重伴夜間不能平臥半月余”入院?；颊咦?019年3月出現(xiàn)反復咳嗽,咳黃白痰,伴納差、乏力,無畏寒、發(fā)熱,無咯血及盜汗,曾就診于社區(qū)衛(wèi)生服務中心,考慮“肺部感染”,給予頭孢類抗生素抗感染治療。入院前半月,患者出現(xiàn)咳嗽加重伴夜間不能平臥,上海交通大學附屬上海市第一人民醫(yī)院門診胸部CT 檢查提示雙肺感染性病變,雙側胸腔積液伴雙肺下葉肺不張,雙肺散在纖維鈣化灶,右側胸膜增厚 (圖1)。發(fā)病以來,患者飲食、睡眠差,二便正常,體質量減輕約5 kg。入院時查體:體溫36.5 ℃,脈搏76次/min,呼吸頻率18 次/min,血壓120/80 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),皮膚黏膜正常,雙肺呼吸音減弱,未聞及干濕性啰音,無杵狀指,心率76次/min,律齊,未聞及明顯病理性雜音,腹軟,無明顯壓痛及反跳痛,雙下肢無水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。否認高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史。血常規(guī):白細胞5.6×109/L,中性粒細胞比例71.5%,淋巴細胞0.67×109/L,淋巴細胞比例16.1%,單核細胞比例10.6%,余大致正常。C 反應蛋白14 mg/L,ESR 40 mm/h,降 鈣 素 原0.067 μg/L,癌 胚 抗 原1.62 U/ml,CA125 為272.2 U/ml,CA153 為21 U/ml,神經(jīng)元特異性烯醇化酶14.4μg/L,D-二聚體4.19 mg/L。肝腎功能:總蛋白63.9 g/L,白蛋白30.3 g/L,余大致正常。痰培養(yǎng):正常菌群。痰找抗酸桿菌:陰性。T-Spot:ESAT-6 抗原12,CFP-10抗原56。2019年11月12日行支氣管鏡檢查示所見管腔無明顯異常。支氣管肺泡灌洗液檢查:有核細胞計數(shù)48×106/L,肺泡巨噬細胞13%,中性粒細胞6%,嗜酸粒細胞7%。特殊染色耶氏肺孢子菌、嗜菌細胞、真菌、寄生蟲均陰性。胃腸鏡檢查未見異常。進一步行PET-CT (圖2)提示右肺上葉及下葉多發(fā)結節(jié),雙肺下葉多發(fā)斑片影,右側胸膜普遍稍增厚,右肺門、縱隔、右內(nèi)乳、右膈上多發(fā)淋巴結腫大,大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜彌漫性稍增厚,葡萄糖代謝均增高。右肺尖、下葉基底段見數(shù)枚結節(jié)影,較大者直徑約1.0 cm,放射性增高,SUV 最大值約5.2;雙肺下葉散在模糊小斑片實變影,以右肺下葉為著,放射性未見異常。脾臟內(nèi)前份見不均勻低密度腫塊隆起,大小約8.3 cm×5.6 cm,部分邊界模糊,內(nèi)以囊性密度為主,多發(fā)模糊斑片狀實性組織影及散在多發(fā)點狀鈣化影,實性區(qū)放射性不均勻輕度增高,SUV 最大值約4.1,囊性區(qū)放射性分布減低或缺損。于2019 年11月21 日行全身麻醉下胸腔鏡檢查,右側背胸膜、膈胸膜、腹胸膜可見廣泛散在分布的粟粒狀結節(jié)(圖3)。胸膜結節(jié)活檢抗酸染色陽性 (圖4),病理可見干酪樣壞死物、朗格漢斯細胞及類上皮細胞(圖5),考慮結核病可能。明確診斷慢性血行播散性肺結核后,給予標準化的抗結核方案(口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇四聯(lián)抗結核藥物)治療3個月后復查胸腔積液消失,肺部和脾臟病灶均縮小,繼續(xù)抗結核治療并隨訪。

2 文獻復習

2.1 文獻檢索 以 “不典型血行播散性肺結核[關鍵詞]”合并“慢性血行播散性肺結核 [關鍵詞]” 為 檢 索 式 檢 索 中 國 知 網(wǎng); 以“chronichematogenous disseminated tuberculosis[Title/Abstract]”為檢索式檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫,檢索時間截至2019年11月。共檢索到18篇慢性血行播散性肺結核相關文獻,其中Pub Med檢索到7篇相關文獻,中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索到11篇文獻,經(jīng)閱讀篩選剔除重復發(fā)表文獻,共34例患者納入文獻復習。

圖1 胸部CT 提示雙肺散在斑片狀陰影,雙側少量胸腔積液及下葉肺不張 A:雙肺上葉肺窗;B:雙肺上葉縱隔窗;C:雙肺下葉肺窗;D:雙肺下葉縱隔窗

圖2 PET-CT 提示全身多發(fā)淋巴結葡萄糖代謝均增高;右肺上葉及下葉多發(fā)結節(jié),右肺尖、下葉基底段見數(shù)枚結節(jié)影,放射性增高 A:全身病灶定位圖;B:肺部病灶定位圖

2.2 臨床情況分析 在文獻報道的相關病例中,男20例(58.8%),女14例(41.2%);年齡范圍為8～70歲,平均年齡(41.6±11.5)歲,中位年齡39.1歲。在國外文獻報道的病例中,以腦結核[3]以及鼻和鼻咽結核[4]為首發(fā)癥狀,最終確診為慢性血行播散性肺結核。而國內(nèi)的文獻報道有以口腔結核[5]和十二指腸結核[6]為首發(fā)癥狀,有兒童首診為結核性腦膜炎[7],部分病例以扁桃體結核首發(fā)[8]。因慢性血行播散性肺結核的癥狀不典型或受到伴發(fā)病的影響,呼吸道癥狀隱匿,其誤診率高達44.4%[9]。誘發(fā)因素常見于糖尿病、獲得性免疫缺陷綜合征、結締組織病及骨髓移植等需要長期服用糖皮質激素和免疫抑制劑等,具體占比由于原始文獻描述不完整而無法追蹤。在文獻報道的病例中,因肺部影像學無特異性,且表現(xiàn)多種多樣,常可見大小不一、密度不均、分布不均的病灶,或表現(xiàn)為隨機分布結節(jié)樣病灶,也可表現(xiàn)為多發(fā)的團塊狀密度增高影、纖維灶及彌漫性粟粒性結節(jié)等。肺外結核的臨床表現(xiàn)為口腔潰瘍、納差、頭痛、嗜睡及認知行為改變等。由于結核病病原學檢測陽性率低,常常通過胃腸鏡、肺外病灶的活檢、腦脊液檢查獲得病原學證據(jù)。

3 討論

結核病是全球最大的單一感染性病原體致死原因。由于臨床表現(xiàn)的不典型性和影像學的多樣性,大多數(shù)非結核病?？漆t(yī)師對該病缺乏了解,容易出現(xiàn)漏診和誤診,從而延誤治療,導致較高的死亡率。結核病的傳播不僅可以通過呼吸道飛沫,還有一些包括母嬰等少見的傳播方式[10],導致血行播散性肺結核發(fā)病率和病死率居于結核病的首位。由于血行播散性肺結核可以累及人體的任何器官系統(tǒng),肺外受累可單獨發(fā)生,也可與肺部病灶一起發(fā)生,所以迫切需要提高對血行播散性肺結核的認識,尤其對慢性過程需要提高警惕。

圖3 胸腔鏡檢查顯示壁胸膜廣泛粟粒狀胸膜結節(jié)形成

圖4 抗酸桿菌染色陽性 ×400

慢性血行播散性肺結核的肺外播散器官包括脾臟、肝臟、腎臟、淋巴結、骨髓及顱內(nèi),比較少見的有心肌、腎上腺、胰腺、骨骼及胃腸道。本例患者發(fā)現(xiàn)脾臟占位性病變,因缺乏病理學證據(jù)而無法明確其性質,但抗結核治療3個月后病灶縮小,仍高度懷疑脾結核可能。結核菌還可以通過血源性傳播感染腹腔淋巴結和淋巴結外器官[11]。本例患者通過PET-CT 檢查顯示全身多發(fā)淋巴結腫大,包括腹膜、大網(wǎng)膜、腸系膜等,根據(jù)診斷學一元論也應考慮結核性淋巴結增生可能。本例患者年齡偏大,且由于經(jīng)濟原因,在第一次隨訪時沒有再次做PET-CT 檢查,故未能知曉全身多發(fā)淋巴結腫大的改善情況。神經(jīng)系統(tǒng)結核包括顱內(nèi)結核和脊髓內(nèi)結核,常常發(fā)生于器官移植術后[12]。結核性腦膜炎是慢性血行播散性肺結核累及肺外的最嚴重形式,并與死亡率密切相關,發(fā)病率約為1%。有文獻報道泌尿生殖系統(tǒng)結核可通過血行播散引起皮膚角質層結核病變[13]。Quiros等[14]也提出皮下結節(jié)可以作為血行播散性肺結核的首發(fā)表現(xiàn)。本例患者出現(xiàn)雙側胸膜結核結節(jié)的血行播散模式,但該患者未出現(xiàn)胃腸道和顱內(nèi)等其他器官結核。慢性血行播散性肺結核的胸部影像表現(xiàn)無特異性,可出現(xiàn)囊性變、反暈征以及機化性肺炎樣改變,也可以表現(xiàn)為結節(jié)狀陰影和間質性肺炎等,在不典型血行播散模式中可以見到隨機分布非粟粒狀結節(jié)。慢性血行播散性肺結核常伴發(fā)包括淋巴瘤等疾病[15],易誤診為其他惡性疾病[16],因此,更加要求臨床醫(yī)師提高對該病的認識以及對其合并癥進行仔細地甄別。

圖5 胸膜結節(jié)活檢提示肉芽腫性炎,可見干酪樣壞死物、馬蹄形朗格漢斯細胞及類上皮細胞巢 HE ×400

因結核病患者的痰檢和胸水的病原體檢出陽性率低,通常需要侵入性手段才能取得病原學資料。本例患者通過胸腔鏡發(fā)現(xiàn)多發(fā)的胸膜粟粒狀結節(jié),進行胸膜結節(jié)活檢才得以明確診斷。有學者提出,可以通過CD8+T 細胞表位來識別肺結核患者,以提高潛伏期肺結核的早期診斷率[17]。有研究顯示,慢性血行播散性肺結核的發(fā)病機制可能與T 細胞耗竭有關。由于慢性炎癥導致體內(nèi)T 細胞功能喪失,機體免疫功能下降,引發(fā)血行播散,其中糖酵解重編程和線粒體功能受損導致病程期間CD8+T細胞免疫力的崩潰[18]。也有學者證實在結核分枝桿菌菌株中存在T 細胞表位突變,并誘導結核分枝桿菌免疫逃逸的證據(jù)[19]。Hoft等[20]提出,在結核分枝桿菌感染過程中,CD4+T 細胞進入肺部的速率取決于多種趨化因子受體的作用和反作用。因此,明確結核分枝桿菌的作用機制與機體的免疫功能及其相互作用,有助于提高臨床醫(yī)師對肺結核的識別能力。低蛋白血癥與肺結核患者死亡率明顯相關,其中營養(yǎng)不良與結核菌感染過程中T 細胞、B細胞、單核細胞及樹突狀細胞亞群的功能有關[21]。因此營養(yǎng)不良,如低體質量指數(shù),既是活動性結核病進展的最主要危險因素,也是患者死亡率增加的重要影響因素。本例患者出現(xiàn)低蛋白血癥,應注意其對患者預后及抗結核藥物的治療反應的影響。

目前對明確診斷的結核病均采用標準化治療方案,在高度疑似病例中,診斷性或經(jīng)驗性抗結核治療非常關鍵,因為在全球范圍內(nèi),耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病發(fā)病率在不斷增加。耐多藥結核病是對2種最有效的一線結核藥物異煙肼和利福平具有抗藥性。廣泛耐藥結核病對異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物以及任何二線可注射藥物具有耐藥性[22]。診斷和治療不力的耐藥結核病不僅導致整體結核死亡率和發(fā)病率的增加,而且加劇了耐藥結核菌株的傳播,通過結核病感染基因組數(shù)據(jù)結合個體臨床病史的精確醫(yī)學模式將會更好地指導臨床醫(yī)師選擇更合適的藥物和個性化管理方法[23-24]。Rao等[25]提出,隨著癌癥免疫療法的最新發(fā)展,進一步揭示了宿主免疫反應性、組織破壞和修復的常見途徑,耐藥肺結核的藥物可以基于以上策略開發(fā)宿主定向療法的干預措施以改善結核病的控制率、死亡率及患者預后。耐藥性結核病的出現(xiàn)對病原體的控制構成了嚴重威脅,研發(fā)出具有抗耐藥性的藥物至關重要,迫切需要針對慢性血行播散性肺結核的流行病學、免疫機制、診斷、治療及預防進行深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突