朱光也

(茂名市人民醫(yī)院皮膚科，廣東 茂名 525000)

剝脫性唇炎是臨床常見(jiàn)的皮膚疾病，指發(fā)生于唇黏膜的慢性淺表性炎癥，臨床主要表現(xiàn)為唇部的皮膚缺損、腫脹、干燥、脫屑等，不僅影響患者的進(jìn)食，還影響外表美觀，對(duì)生活和工作造成很大影響[1]。剝脫性唇炎目前的發(fā)病機(jī)制尚未明確，新近研究提示其發(fā)生可能與唇部免疫功能紊亂誘發(fā)的炎癥有關(guān)。近年來(lái)，已有研究將糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥等藥物外用于剝脫性唇炎的臨床治療，但仍有部分患者治療效果不明確，且具有易復(fù)發(fā)等問(wèn)題[2]。因此，臨床仍需進(jìn)一步對(duì)剝脫性唇炎的治療進(jìn)行研究。他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)是第二代免疫抑制劑的代表性藥物，是大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型強(qiáng)力免疫抑制劑，具有強(qiáng)藥效、低毒副作用等特點(diǎn)。他克莫司最早主要應(yīng)用于器官移植治療后的免疫排斥反應(yīng)，而近期研究發(fā)現(xiàn)他克莫司外用軟膏可有效治療特應(yīng)性皮炎、銀屑病等皮膚疾病[3-4]。在本研究中，我們將不同濃度他克莫司軟膏應(yīng)用于剝脫性唇炎的治療，并與糖皮質(zhì)激素軟膏的療效進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)估他克莫司軟膏治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇2016年1月到2018年1月在我院初診確診并治療的60例剝脫性唇炎患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～60歲；②符合剝脫性唇炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近三個(gè)月內(nèi)未使用激素或免疫抑制劑等藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)他克莫司軟膏過(guò)敏患者；②合并患有心肺疾病、肝腎功能異常、局部或全身感染的患者；③合并有其他皮膚疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病或其他全身系統(tǒng)性疾病的患者；④依從性差或無(wú)法配合研究者；⑤參與其他臨床研究、接受其他藥物治療者。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已詳細(xì)了解研究過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并均簽署知情同意書(shū)。

1.2 一般資料

分別設(shè)置對(duì)照組與研究Ⅰ組、研究Ⅱ組、研究Ⅲ組，60例患者入院后按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，每組各15例。對(duì)照組男9例，女6例；年齡22～56歲，平均(34.2±8.2)歲。研究Ⅰ組男8例，女7例；年齡25～55歲，平均(35.1±9.0)歲。研究Ⅱ組男9例，女6例；年齡23～50歲，平均(30.8±8.2)歲。研究Ⅲ組男7例，女8例；年齡22～58歲，平均(34.2±11.5)歲。各組患者在年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

所有患者治療前均先清潔唇部，對(duì)照組使用氫化可的松軟膏，研究Ⅰ組使用0.01%他克莫司軟膏，研究Ⅱ組使用0.03%他克莫司軟膏，研究Ⅲ組使用0.1%他克莫司軟膏外用治療，軟膏均勻涂抹于患處，避免過(guò)度揉搓。其中0.01%他克莫司軟膏由0.1%他克莫司軟膏稀釋配置而成。每日用藥時(shí)間為早晚各一次，用藥時(shí)長(zhǎng)為兩周。用藥期間所有患者均禁用含氟牙膏或其他唇部化妝品、避免進(jìn)食各種刺激性食物、避免接受日曬或冷熱刺激。

1.4 療效評(píng)估

1.4.1 有效性評(píng)估

分別從皮損面積、腫脹程度、干燥程度、脫屑結(jié)痂、疼痛情況五個(gè)維度，每個(gè)維度分為五個(gè)等級(jí)，分別在治療前、治療后(2周)對(duì)各組治療方法的有效性進(jìn)行對(duì)比評(píng)估。

(1)皮損面積：0分為唇部無(wú)皮損；1分為唇部皮損面積小于1/4；2分為唇部皮損面積1/4至1/2；3分為唇部皮損大于1/2；4分為唇部全部皮膚受累，且累及口周皮膚。

(2)腫脹程度：0分為唇部無(wú)腫脹；1分為輕度紅腫，累及范圍小于1/4；2分為中度紅腫，累及范圍1/4至1/2；3分為重度紅腫，累及整個(gè)唇部；4分為腫脹皮膚累及唇部口周皮膚，并影響張口、進(jìn)食。

(3)干燥程度：0分為唇部濕潤(rùn)；1分為唇部輕度干燥，無(wú)皸裂；2分為唇部明顯干燥，伴少許皸裂；3分為唇部嚴(yán)重干燥，且皸裂在張口、進(jìn)食等活動(dòng)時(shí)可有滲血；4分為唇部干燥、皸裂累及口周皮膚。

(4)脫屑與結(jié)痂：0分為無(wú)脫屑或結(jié)痂；1分為唇部少許脫屑，無(wú)結(jié)痂；2分為唇部明顯脫屑，部分脫屑出可見(jiàn)結(jié)痂；3分為唇部明顯結(jié)痂，張口、進(jìn)食等活動(dòng)時(shí)可有結(jié)痂脫落滲血；4分為脫屑、結(jié)痂累及口周皮膚。

(5)疼痛情況：使用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS評(píng)分)進(jìn)行疼痛評(píng)分，評(píng)分尺度為0至10分，0分表示完全無(wú)疼痛，10分表示疼痛劇烈難以忍受。

1.4.2 安全性評(píng)估

記錄所有組別患者治療期間不良反應(yīng)與副作用發(fā)生情況，包括局部皮膚刺激或色素沉著、血糖升高、血壓升高、局部感染、血常規(guī)異常等。

1.4.3 復(fù)發(fā)情況評(píng)估

所有患者治療進(jìn)行為期一年的隨訪(fǎng)，記錄患者復(fù)發(fā)情況與次數(shù)，所有組別隨訪(fǎng)率均為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組有效性評(píng)估

(1)在唇部皮膚損傷方面，各組治療后皮膚損傷評(píng)分均有所降低(P<0.05)，提示上述治療均對(duì)剝脫性唇炎有效。我們發(fā)現(xiàn)研究Ⅱ組和研究Ⅲ組皮損面積均顯著優(yōu)于對(duì)照組和研究Ⅰ組(P<0.05)，而治療后對(duì)照組與研究Ⅰ組、研究Ⅱ組與研究Ⅲ組之間皮損面積對(duì)比方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，這提示在剝脫性唇炎皮損面積方面0.03%與0.1%他克莫司軟膏效果相同，均優(yōu)于0.01%他克莫司軟膏與氫化可的松軟膏，見(jiàn)表1。

表1 4組皮損面積比較分，n=15)

(2)在腫脹程度方面，各組治療后唇部腫脹情況均治療前明顯緩解(P<0.05)。研究Ⅰ組唇部腫脹情況仍高于對(duì)照組(P<0.05)，而研究Ⅱ組與研究Ⅲ組則較對(duì)照組明顯改善(P>0.05)，這提示上述治療雖能緩解剝脫性唇炎腫脹情況，但0.01%濃度他克莫司軟膏效果較氫化可的松差，而0.03%與0.1%他克莫司軟膏治療效果較好，見(jiàn)表2。

表2 4組腫脹程度比較分，n=15)

(3)在干燥程度方面，對(duì)照組、研究Ⅱ組、研究Ⅲ組治療后均有效緩解剝脫性唇炎患者的唇部干燥情況(P<0.05)。對(duì)照組與研究Ⅱ組、研究Ⅲ組治療后對(duì)比，研究Ⅲ組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，而研究Ⅱ組效果與對(duì)照組相當(dāng)(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 4組干燥程度比較分，n=15)

(4)在剝脫性唇炎的脫屑與結(jié)痂方面，對(duì)照組、研究Ⅱ組、研究Ⅲ組治療后均有顯著治療效果(P<0.05)。與治療后干燥程度類(lèi)似，研究Ⅲ組治療后唇部脫屑與結(jié)痂情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，而研究Ⅱ組與對(duì)照組效果無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 4組脫屑與結(jié)痂情況比較分，n=15)

(5)經(jīng)過(guò)治療，各組患者的疼痛情況均較治療前有所緩解(P<0.05)。治療后研究Ⅱ組與研究Ⅲ組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且研究Ⅲ組較研究Ⅱ組效果更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 4組疼痛評(píng)分情況比較分，n=15)

2.2 各組安全性評(píng)估

發(fā)現(xiàn)各組患者均無(wú)明顯皮膚刺激表現(xiàn)，而對(duì)照組中有3例患者出現(xiàn)色素沉著(20.0%)，而出現(xiàn)高血壓、高血糖、局部感染和血常規(guī)異常各1例(6.7%)，其中局部感染與血常規(guī)異常(白細(xì)胞升高)為同1例患者。在研究Ⅰ組中僅出現(xiàn)1例血素沉著(6.7%)，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。研究Ⅱ組中有4例患者出現(xiàn)色素沉著(26.7%)，1例患者出現(xiàn)局部感染(6.7%)。研究Ⅲ組中有3例出現(xiàn)色素沉著(20.0%)，2例患者出現(xiàn)血常規(guī)異常(13.3%)，1例高血壓與1例局部感染(6.7%)。各組在不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示各組治療方式的安全性無(wú)明顯區(qū)別，見(jiàn)表6。

表6 4組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

2.3 各組復(fù)發(fā)情況比較

我們對(duì)各組患者進(jìn)行為期一年的隨訪(fǎng)，對(duì)照組中有3例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(20.0%)，研究Ⅱ組中有2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(13.3%)，研究Ⅲ組中有1例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)(6.7%)。上述3組在復(fù)發(fā)率的分析上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示三組治療方式復(fù)發(fā)情況無(wú)明顯差異。此外，研究Ⅰ組因治療效果不顯著，研究期結(jié)束后繼續(xù)予以氫化可的松軟膏治療，故不納入研究后的隨訪(fǎng)分析。

3 討 論

剝脫性唇炎是皮膚科臨床常見(jiàn)的疾病，但其具體的發(fā)病原因目前尚未明確導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效不理想，剝脫性唇炎長(zhǎng)期不愈且反復(fù)發(fā)作對(duì)患者的生活和工作均造成很大影響。

新近研究[5]發(fā)現(xiàn)剝脫性唇炎的發(fā)生可能與唇部免疫功能紊亂誘發(fā)的炎癥有關(guān)，這提示抗炎與免疫抑制治療可能有助于剝脫性唇炎的臨床治療。趙廷元等[6]發(fā)現(xiàn)地塞米松霜可有效治療剝脫性唇炎；孫然第等[7]的研究也證實(shí)，氟芬那酸丁酯軟膏也可以明顯改善患者剝脫性唇炎患者的臨床癥狀。然而，臨床仍有部分剝脫性唇炎患者治療效果不明確，且仍存在易復(fù)發(fā)等問(wèn)題亟待解決。

他克莫司發(fā)現(xiàn)于1984年，由筑波鏈球菌的發(fā)酵物中提取所得，是一種中性疏水性的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，為第二代免疫制劑的代表性藥物，作用為環(huán)孢素A的10～100倍，具有強(qiáng)大的免疫抑制能力[8]。研究顯示[9]，他克莫司作為非激素類(lèi)抗炎藥物，一方面可以通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白進(jìn)行鉚合，以阻止T細(xì)胞、肥大細(xì)胞活化及相關(guān)炎性因子分泌，另一方面可以通過(guò)抑制鈣依賴(lài)活動(dòng)以減少細(xì)胞脫顆粒、細(xì)胞凋亡，從而緩解皮膚損傷。近年來(lái)，他克莫司已應(yīng)用于多種皮膚疾病的臨床治療中。Danby等[10]發(fā)現(xiàn)他克莫司潤(rùn)膏可有效治療特應(yīng)性皮炎，且效果優(yōu)于戊酸倍他米松軟膏。Rodriguez-Ausin等[11]也證實(shí)他克莫司軟膏可用于銀屑病患者的治療，且獲得相關(guān)指南推薦。

在本研究中，我們將不同濃度他克莫司軟膏應(yīng)用于剝脫性唇炎的治療，并與氫化可的松軟膏進(jìn)行對(duì)比，以明確他克莫司軟膏治療剝脫性唇炎的效果，同時(shí)明確其最佳治療濃度。在有效性研究中，我們分別從皮損面積、腫脹程度、干燥程度、脫屑結(jié)痂、疼痛情況五個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.01%濃度的他克莫司軟膏能一定程度上改善剝脫性唇炎患者的唇部皮損面積和腫脹情況、降低疼痛水平，但軟膏在改善唇部腫脹和干燥、脫屑等方面效果不如氫化可的松，這提示0.01%濃度的他克莫司軟膏不適合用于剝脫性唇炎的治療。

0.03%與0.1%他克莫司軟膏均可以改善剝脫性唇炎的皮損面積、腫脹程度、干燥程度和脫屑結(jié)痂，同時(shí)緩解唇部疼痛。在與氫化可的松軟膏對(duì)比，0.03%他克莫司軟膏在唇部皮損、腫脹與疼痛緩解方面優(yōu)于對(duì)照組，但干燥、結(jié)痂脫屑情況與氫化可的松軟膏無(wú)明顯差異。而0.1%的他克莫司軟膏中治療干燥和結(jié)痂脫屑方面均優(yōu)于氫化可的松軟膏，其緩解疼痛的能力也明顯優(yōu)于0.03%他克莫司軟膏。這些結(jié)果提示0.03%與0.1%他克莫司軟膏均可以用于剝脫性唇炎的臨床治療，但0.1%的他克莫司軟膏臨床效果明顯更好。

除了有效性，他克莫司軟膏的安全性也是臨床重點(diǎn)關(guān)注的方向。2006年FDA針對(duì)他克莫司在特應(yīng)性皮炎的應(yīng)用中發(fā)布了一個(gè)黑框警告，提示長(zhǎng)期大劑量使用有導(dǎo)致淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。盡管這一黑框警告引起很大爭(zhēng)議，且美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)針對(duì)這一警告表示“無(wú)證據(jù)表明適當(dāng)局部使用他克莫司軟膏是危險(xiǎn)的”，但其臨床使用安全性仍需要密切關(guān)注[12]。既往研究顯示，長(zhǎng)期使用他克莫司可引起糖尿病、高血壓、感染、腫瘤等并發(fā)癥。在本研究中我們也對(duì)其相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)各組患者在色素沉著、高血壓、高血糖、局部感染和血常規(guī)異常等方面均無(wú)明顯差異，這提示本研究中使用的0.03%與0.1%他克莫司軟膏治療方案是安全、可應(yīng)用于剝脫性唇炎的局部治療。

剝脫性唇炎治療后容易復(fù)發(fā)也是困擾臨床的一大難題。已有研究[8]發(fā)現(xiàn)，他克莫司外用制劑有助于降低特應(yīng)性皮炎治療后再次復(fù)發(fā)機(jī)率。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)他克莫司軟膏治療后患者復(fù)發(fā)例數(shù)較對(duì)照組有所減少，但各組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，這提示他克莫司軟膏治療后剝脫性唇炎復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)與氫化可的松軟膏一致。

在本研究中，我們證實(shí)0.03%與0.1%他克莫司軟膏可安全、有效治療剝脫性唇炎，其中0.1%他克莫司軟膏效果更為明顯。我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以繼續(xù)闡明他克莫司軟膏的最佳治療方案、明確其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)率，為剝脫性唇炎的治療提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。