文/ Anke Geipel-Kern

基因療法將如何影響生物制劑生產(chǎn)的未來(lái)——生物制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域面臨著重新洗牌。全新的細(xì)胞和基因療法正在改變著生物制劑的生產(chǎn)過(guò)程，但至今還沒(méi)有人知曉具體的實(shí)施細(xì)節(jié)。

很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，單克隆抗體一直被視為藥物創(chuàng)新的最終版本。但在2019年年中，隨著諾華公司首創(chuàng)的Zolgensma基因療法問(wèn)世并一舉成名，徹底改變了整個(gè)制藥行業(yè)的游戲規(guī)則——給患有脊髓性肌肉萎縮癥孩子的父母帶來(lái)了一線希望。基因缺陷破壞了脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，給患者帶來(lái)了許多痛苦，并導(dǎo)致了非常殘酷的后果：患有這種疾病的孩子通常都活不過(guò)3歲。

像其他基因療法一樣，創(chuàng)新型的Zolgensma基因治療療法基于一個(gè)簡(jiǎn)單而又巧妙的構(gòu)想：修復(fù)有缺陷的脫氧核糖核酸鏈。諾華公司開(kāi)發(fā)的活性成分可以作為傳遞基因信息的載體，將缺陷基因的正確副本“復(fù)制”到患兒的脫氧核糖核酸鏈中，從而修復(fù)被破壞的蛋白質(zhì)。制藥巨頭的這一療法標(biāo)志著一個(gè)歷史性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這一技術(shù)進(jìn)步也充分地表明：基因療法是行之有效的，而且可以在嚴(yán)格的審批中生存下來(lái)。之前許多基因療法都沒(méi)有通過(guò)審批，原因是副作用太多，持久的治愈成功率不高。

怎樣生產(chǎn)這種藥物？

如何解決這些具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題？至今仍然沒(méi)有答案。Zolgensma基因療法雖然有效，但它是如何被生產(chǎn)制造出來(lái)的？首先，第一個(gè)問(wèn)題就是服用的藥量是多少？Lonza公司的首席科學(xué)家Uwe Gottschalk對(duì)這一系列問(wèn)題同樣保持著高度關(guān)注。瑞士的合同制造商專門從事生物制劑活性成分的生產(chǎn)工作，一邊維護(hù)好生產(chǎn)設(shè)備，一邊滿足市場(chǎng)的需求。Uwe Gottschalk表示，“目前很多企業(yè)正在調(diào)整生物制劑的生產(chǎn)能力并以此進(jìn)行大規(guī)模的投資。Lonza公司也不例外，目前我們已經(jīng)在Visp市的Ibex項(xiàng)目中投入了4億歐元的資金，以滿足從診所到規(guī)?；幤返娜采w?！弊鳛長(zhǎng)onza公司的首席科學(xué)家，Uwe Gottschalk有著非同尋常的職業(yè)敏感性，他不僅關(guān)注著新的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，而且也非常關(guān)注對(duì)設(shè)備和生產(chǎn)方法提出的新要求。

Uwe Gottschalk從業(yè)的20多年中，親眼見(jiàn)證了制藥領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展帶來(lái)的諸多變化。但這一次的發(fā)展趨勢(shì)與一次性用品、印度和亞洲的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手無(wú)關(guān)，涉及的是一種全新的治療方法。當(dāng)這一全新療法大規(guī)模地進(jìn)入市場(chǎng)之后，可能會(huì)淘汰目前許多主要的治療方法。Uwe Gottschalk于2019年5月在Zeta召開(kāi)的生物技術(shù)論壇所作的報(bào)告中說(shuō)道：“目前至少有300種細(xì)胞和基因治療方法處于臨床試驗(yàn)的不同階段。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物清單中有10種是細(xì)胞和基因治療藥物，其中就包括了Zolgensma。我們正運(yùn)營(yíng)著一個(gè)顛覆性的市場(chǎng)?！边@一市場(chǎng)要求藥品生產(chǎn)廠家擁有雄厚的資金。全球企業(yè)增長(zhǎng)咨詢公司Frost&Sullivan預(yù)計(jì)細(xì)胞療法市場(chǎng)的年增長(zhǎng)率為14.9%，更直觀地來(lái)講，到2025年，將從2017年的27億美元增長(zhǎng)至82.1億美元。

Forst&Sullivan公司最新報(bào)告的作者認(rèn)為：在使用了一次性技術(shù)之后，細(xì)胞和基因治療的規(guī)模還會(huì)進(jìn)一步地增長(zhǎng)。這也就意味著，可以以最佳的方式生產(chǎn)需求量很少的高質(zhì)量細(xì)胞治療藥物，并大幅度地縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。

但是，如果在這之前沒(méi)有開(kāi)發(fā)出正確的工業(yè)化生產(chǎn)方法，那么一切都是紙上談兵。而現(xiàn)在的情況就是這樣。制藥技術(shù)專家Gert Moelgaard在Zeta研討會(huì)上說(shuō)道：“患者個(gè)性化藥物的開(kāi)發(fā)，對(duì)于制藥行業(yè)有著決定性的作用和意義。嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，即Car-T細(xì)胞療法就是一個(gè)很好的例子。在這方面，目前諾華公司處于領(lǐng)先地位?！盞ymriah是2018年批準(zhǔn)用于治療侵襲性白血病的細(xì)胞療法藥品名稱。治療用的T細(xì)胞取自患者自身，經(jīng)基因改造之后，使其能夠找到癌細(xì)胞并向癌細(xì)胞發(fā)起攻擊?；蚋脑斓腡細(xì)胞懸浮液以一次性輸液的方式輸入到患者體內(nèi)。據(jù)諾華公司介紹，這種治療方法具有很好的療效，可以為精疲力竭的白血病患者提供繼續(xù)活下去的可能。

缺少工業(yè)化的生產(chǎn)方法

根據(jù)Gert Moelgaard的說(shuō)法，目前還沒(méi)有工業(yè)化生產(chǎn)T細(xì)胞的技術(shù)。當(dāng)前生產(chǎn)Car-T細(xì)胞的方法不僅效率低、時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴，而且中間還夾雜著許多手工操作的生產(chǎn)步驟。目前，諾華公司正與德國(guó)霍倫霍夫細(xì)胞治療和免疫學(xué)研究所合作。據(jù)悉，自2016年成立GMP細(xì)胞和基因治療的專業(yè)部門以來(lái)，霍倫霍夫細(xì)胞治療和免疫學(xué)研究所就一直在為諾華公司生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用的T細(xì)胞治療藥品。由于獲得了GMP的生產(chǎn)許可證，因此可以按照過(guò)渡期的方式使用處方藥類的T細(xì)胞治療方法。諾華公司正在積極地通過(guò)合作和企業(yè)收購(gòu)的方式來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大細(xì)胞治療和基因治療藥物的生產(chǎn)能力。2019年4月1日，諾華公司兼并了CellforCure公司，如今該公司擁有8條生產(chǎn)Kymriah藥品的生產(chǎn)線；而在兼并CellforCure公司之前，這種細(xì)胞和基因治療藥物還停留在紙面上。諾華公司通過(guò)購(gòu)買專業(yè)技術(shù)知識(shí)的做法表明：將來(lái)，為新的治療方法開(kāi)發(fā)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術(shù)已經(jīng)不再屬于產(chǎn)品研發(fā)的核心能力。