龐穎 劉金鳳 江紫曦

[摘要] 目的 探討王國華教授運(yùn)用斡旋中州方治療肥胖型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床效果和安全性。方法 選擇2016年9月—2018年3月在北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科門診治療的59例脾虛痰濕證肥胖型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（29例）和治療組（30例）。對照組給予二甲雙胍片口服治療，治療組給予經(jīng)驗(yàn)方斡旋中州方顆粒制劑治療。治療期間每日記錄基礎(chǔ)體溫（BBT），治療前后的體重指數(shù)（BMI）、腰臀比指數(shù)（WHR）、穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及睪酮（T）、黃體生成素/促卵泡激素（LH/FSH），比較兩組患者治療前后的臨床療效，同時觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，治療組臨床證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前兩組患者WHR、BMI、HOMA-IR、性激素（T、LH、FSH）指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，治療組WHR、BMI、HOMA-IR、LH/FSH指標(biāo)顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;對照組BMI、HOMA-IR指標(biāo)顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;且治療組患者LH/FSH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。對照組有4例胃腸道反應(yīng)，治療組未見明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 斡旋中州方治療肥胖型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣、應(yīng)用和進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] 斡旋中州方;肥胖;多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;脾虛痰濕證

[中圖分類號] R711.75 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0124-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and security of the empirical formula of Professor Wang Guohua， Mediation of Zhongzhou Prescription， in the treatment of obese polycystic ovary syndrome （PCOS） with insulin resistance. Methods A total of 59 PCOS patients with insulin resistance and obesity with syndrome of phlegm-dampness due to spleen deficiency in the Gynecology Department of the Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from September 2016 to March 2018 were selected as the research subjects. Patients were divided into control group （29 cases） and experimental group （30 cases） according to the random number table method. Metformin Tablets were taken orally in the control group， Mediation of Zhongzhou Prescription were taken orally in the experimental group. Basal body temperature （BBT） was recorded daily during treatment. Body mass index （BMI）， waist-to-hip ratio （WHR）， homeostasis model assessment-insulin resistance （HOMA-IR） and testosterone （T）， luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone （LH/FSH） were measured before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups was compared before and after treatment， and the occurrence of adverse reactions was observed. Results After treatment， the total effective rate of clinical syndromes in the experimental group was higher than that in the control group （P < 0.05）. Before treatment， there were no significant differences in WHR， BMI， HOMA-IR indexes and sex hormone （T， LH and FSH） levels between the two groups （P > 0.05）. After treatment， in the experimental group， the levels of WHR， BMI， HOMA-IR and LH/FSH were significantly lower than before treatment （P < 0.05）， in the control group， the levels of BMI and HOMA-IR were significantly lower than before treatment （P < 0.05）， and LH/FSH in the experimental group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There were four cases of gastrointestinal reactions in control group， while no obvious adverse reactions occurred in treatment group. Conclusion Professor Wang Guohua′s empirical formula in the treatment of obese PCOS with insulin resistance has significant effect and certain clinical application value， which is worthy of promotion， application and further research.

[Key words] Mediation of Zhongzhou Prescription; Obesity; Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Syndrome of phlegm-dampness due to spleen deficiency

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常見的一種合并生殖功能障礙與內(nèi)分泌紊亂代謝異常的綜合征，臨床上以慢性無排卵、痤瘡、多毛、脫發(fā)等高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）表現(xiàn)或HA、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎壳耙殉蔀榕耘怕研圆辉械闹饕蛑?。PCOS在西方國家發(fā)病率為2.2%～26%，在中國為2%～7.5%[1]。已有研究[2]顯示，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可能是PCOS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，是代謝異常程度的重要決定因素。其中有50%～70%的PCOS患者存在IR，顯著增加了PCOS患者罹患妊娠期糖尿病、遠(yuǎn)期并發(fā)2型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌、代謝綜合征、心腦血管疾病、非酒精性脂肪肝等的風(fēng)險(xiǎn)。同時PCOS患者中30%～60%存在超重或肥胖，70%的患者存在血脂和代謝水平的異常，這兩者的異常相互影響形成惡性循環(huán)，使得PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高了5～10倍[3]。目前西醫(yī)學(xué)對超重和肥胖型的PCOS伴IR患者的診治沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要是通過生活方式的調(diào)整[4]，藥物首選二甲雙胍治療，其對PCOS患者生殖內(nèi)分泌改善有明顯作用[5-7]，但有一定的胃腸道反應(yīng)，對胚胎的安全性未知，因此患者依從性不佳。王國華教授的經(jīng)驗(yàn)方斡旋中州方，治療超重或肥胖型PCOS伴IR的患者效果確切。本研究通過對比經(jīng)驗(yàn)方與二甲雙胍片對患者排卵率的影響，以期為斡旋中州方的臨床應(yīng)用和推廣提供依據(jù)。本研究已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號：BZYSY-XJKTPJ-13。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月—2018年3月于我院婦科門診治療的59例肥胖型PCOS伴IR患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（29例）和治療組（30例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，即歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ESHRE/ASRM）專家推薦標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng);②HA臨床表現(xiàn)和/或HA;③超聲檢查卵巢多囊樣改變;④上述三項(xiàng)中符合兩項(xiàng)，并排除其他可能導(dǎo)致高雄激素的疾病和引起月經(jīng)異常、排卵障礙的疾病。

IR診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素水平（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5≥1.66，即可診斷為IR。

肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[10]，體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2），≥25 kg/m2為肥胖。腰臀比指數(shù)（WHR）=腰圍（cm）/臀圍（cm）;女性WHR>0.80為腹型肥胖重要特征之一。

中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]辨證屬脾虛痰濕證。主癥：月經(jīng)后期或稀發(fā)、閉經(jīng)，經(jīng)行泄瀉，經(jīng)行浮腫，帶下量較多，色白、質(zhì)稠。次癥：形體肥胖，肢體浮腫，脘腹痞悶，口淡，納呆，有痰涎。舌脈：舌體胖，舌質(zhì)淡或淡黯，邊有齒痕，苔薄白，脈緩滑無力。以上主癥必備，次證具備1～2項(xiàng)，參考舌象和脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～40周歲的婦女;④簽署知情同意書，愿意接受回訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①近3個月服用過激素類藥物，如促排卵藥物、達(dá)英-35等;②因器質(zhì)性病變引起的月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)不調(diào);③合并有嚴(yán)重的心、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)等疾病，以及嚴(yán)重精神疾病;④合并1型糖尿病、甲狀腺疾病或腫瘤等;⑤未按醫(yī)囑規(guī)律服藥以及檢查報(bào)告不全無法判定療效;⑥同時參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 治療方法

進(jìn)入臨床試驗(yàn)的患者首先簽署知情同意書，統(tǒng)一進(jìn)行生活方式指導(dǎo)和管理，規(guī)定兩組患者每日至少連續(xù)快走10 000步，低鹽、低脂、低糖飲食。

對照組給予鹽酸二甲雙胍腸溶片（河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20143221），用法：自月經(jīng)周期的第1天開始服藥，500 mg/次，3次/d。連服4周為1個療程，用藥3個療程后評價(jià)療效。

治療組給予斡旋中州方顆粒制劑，由我院中藥房提供。藥物組成：生黃芪20 g、白術(shù)30 g、陳皮15 g、黨參15 g、升麻5 g、柴胡6 g、炙甘草6 g、葛根15 g、黃連6 g、枸杞子15 g、丹參10 g、山楂15 g、熟地10 g、菟絲子15 g、枳殼10 g、茯苓10 g。用法：取上述中藥顆粒劑1劑/d，開水沖服，早晚2次溫服，經(jīng)期不停服。連服4周為1個療程，用藥3個療程后評價(jià)療效。

治療期間記錄患者的癥狀改善情況、不良反應(yīng)、基礎(chǔ)體溫（BBT）、月經(jīng)及妊娠情況。自然妊娠者終止試驗(yàn)。若研究過程中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，則立即終止研究。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 排卵與妊娠 ?BBT測定：夜間保證充分休息（≥6 h），盡量保證固定的測量時間，醒后不做任何活動，測量舌下溫度，并記錄在基礎(chǔ)體溫監(jiān)測表中。妊娠判定：BBT高溫相超過19 d者，尿妊娠試驗(yàn)為陽性或孕酮（P）、血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）增高者。

1.6.2 肥胖與IR改善情況 ?治療前與治療3個療程后，兩組患者分別測定身高、體重、腰圍、臀圍、空腹血糖、空腹胰島素，計(jì)算并記錄BMI、WHR、HOMA-IR。

1.6.3 女性激素水平改善情況 ?觀察治療前后性激素水平的變化?；颊咴谥委熐昂椭委熀蠓謩e于月經(jīng)的第2～4天采集空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm、2800 r/min離心7 min，取上清液，置于-20℃冰箱中待測。采用放射性免疫法檢測患者T、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，由我院檢驗(yàn)科操作執(zhí)行。

1.6.4 安全性評價(jià) ?于治療前后分別檢查兩組患者血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療3個月后，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]制訂療效標(biāo)準(zhǔn)，具體分為治愈、顯效、有效、無效。治愈：治療后月經(jīng)的周期、經(jīng)期和經(jīng)量等恢復(fù)正常;顯效：治療后月經(jīng)的周期、經(jīng)期和經(jīng)量基本恢復(fù)正常;有效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期和經(jīng)量有所改善;無效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期和經(jīng)量無變化，甚至出現(xiàn)癥狀加重。總有效=治愈+顯效+有效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者臨床證候療效比較

治療組臨床證候總有效率為93.33%，高于對照組（72.41%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后WHR、BMI、HOMA-IR比較

治療前兩組WHR、BMI、HOMA-IR指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，對照組BMI、HOMA-IR指標(biāo)顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療組WHR、BMI、HOMA-IR指標(biāo)顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組WHR、BMI、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后T、LH/FSH比較

治療前，兩組患者T、LH/FSH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，對照組患者T、LH/FSH與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療組患者治療后LH/FSH低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 安全性評價(jià)

兩組患者治療前后血、尿、便常規(guī)、肝腎功能及心電圖均無明顯異常。研究過程中，對照組有4例患者服用二甲雙胍后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，考慮可能是二甲雙胍的胃腸道刺激等副作用，其余兩組患者無不良反應(yīng)。

3 討論

PCOS是近年來最常見的婦科內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)紊亂、長期無排卵和HA表現(xiàn)為基本特征，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性[12]。肥胖和胰島素抵抗使得PCOS遠(yuǎn)超出生殖軸紊亂的范疇，且因常伴隨代謝紊亂，導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重影響女性的身心健康。目前PCOS合并IR尚無統(tǒng)一的治療方案，以二甲雙胍為主要治療藥物，或配合促排卵藥物。但因大多數(shù)患者存在嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，其降低雄激素的效果不明顯，且對胚胎的安全性未知，患者的依從性較差。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，可將PCOS歸屬于中醫(yī)“月經(jīng)后期”“癥瘕”“不孕癥”“閉經(jīng)”等范疇。飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，飲食結(jié)構(gòu)西化;勞逸失度，交通日益發(fā)達(dá)，運(yùn)動量減少;工作節(jié)奏加快，壓力增大等等諸多因素導(dǎo)致育齡期婦女脾胃受損，氣機(jī)郁阻，日久形成痰濕、瘀血等。這些既是病理產(chǎn)物又是致病因素，下注沖任，形成“窠囊”。其中超重或肥胖型PCOS同時合并IR的患者最為典型，故本研究重點(diǎn)觀察該類型患者。

本研究結(jié)果顯示，治療組的臨床證候療效優(yōu)于對照組，BMI、HOMA-R、T改善情況相當(dāng)，在WHR、LH/FSH的改善上治療組優(yōu)于對照組，同時不良反應(yīng)少于對照組。提示治療組有更明顯的生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用。本研究中的經(jīng)驗(yàn)方斡旋中州方為《傅青主女科》[13]中加味補(bǔ)中益氣湯合并提湯加減?，F(xiàn)代研究證實(shí)，方中白術(shù)及其活性成分有降低血糖、改善胃腸道動力、保護(hù)肝臟功能、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抗炎、抗腫瘤、抗血小板、促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)、改善水液和脂肪的代謝、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[14-16]。陳皮理氣燥濕，經(jīng)證實(shí)川陳皮素具有神經(jīng)保護(hù)、改善血管功能和抗炎、抗氧化、抗IR等作用[17];當(dāng)歸補(bǔ)血活血，養(yǎng)血化瘀;升麻，味苦、甘，氣平、微寒，入足陽明、太陰之經(jīng)，能升脾胃之氣;酌加茯苓，利水滲濕，益脾和胃;半夏燥濕化痰，兩藥配伍以去痰涎之壅滯;巴戟天、菟絲子、山茱萸、枸杞子等補(bǔ)腎氣而益陰精;少佐柴胡梳理肝氣，防止補(bǔ)中膩膈共奏補(bǔ)脾利濕之功。全方升降有序，斡旋中州，則全身氣機(jī)通暢。此外，方中加入劑量較輕的菟絲子、枸杞子等補(bǔ)益肝腎，又少佐山茱萸收澀養(yǎng)精，先后天同補(bǔ)，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天[18]。

胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一可以降糖的激素，是由胰臟內(nèi)β細(xì)胞受內(nèi)外源刺激后分泌的一種蛋白性激素。IR時，代償升高的胰島素會促使雄激素升高，主要是通過以下兩個方面：一方面，胰島素促使P450c17α酶的分泌，直接促進(jìn)雄激素的合成，升高的雄激素又可上調(diào)卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH受體，使得垂體LH的分泌增加，而FSH水平則處于正常或稍低的水平，因此血液中LH/FSH比值增加，促使卵巢間質(zhì)增厚、卵泡膜細(xì)胞增生，又促進(jìn)了雄激素的分泌;另一方面，升高的胰島素可以激活卵巢內(nèi)胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）的活性，IGF-Ⅰ與卵泡膜上IGF-Ⅰ受體結(jié)合促使雄激素升高。如此形成了惡性循環(huán)[28]。本研究還發(fā)現(xiàn)治療組患者治療后LH/FSH比值降低，且明顯低于對照組。分析其原因可能是由于該類型患者脾氣虧虛，氣機(jī)郁滯，脾不散精，而斡旋中州方從健運(yùn)脾氣入手，使機(jī)體恢復(fù)陰陽平和、氣機(jī)調(diào)暢的狀態(tài)，從而使內(nèi)分泌功能恢復(fù)正常。IR是代謝綜合征的早期媒介[19]，其與肥胖呈正相關(guān)，PCOS患者中超半數(shù)伴有肥胖，且多為腹型肥胖。目前臨床診斷肥胖的常用指標(biāo)是BMI[20]，但BMI不能精確區(qū)分脂肪在人體的分布狀況，也不能完全辨別脂肪或肌肉的重量[21-23]。因此目前WHR也成為幫助診斷中心性肥胖即內(nèi)臟脂肪的良好指標(biāo)之一[24]。并且已有研究顯示，女性WHR是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-27]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者WHR較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而對照組治療前后WHR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

綜上所述，王國華教授經(jīng)驗(yàn)方斡旋中州方治療肥胖型PCOS伴IR的患者可明顯改善其排卵、糖脂代謝、性激素指標(biāo)等，療效確切，同時副作用小，更容易被患者接受，有良好的應(yīng)用前景。本研究只是初步探討，有待加大樣本量，豐富療效判定指標(biāo)，延長治療時間，進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探討其療效和作用機(jī)制。

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（收稿日期：2019-12-18）