韓思源 全冰

【摘要】 目的：研究阿德福韋酯治療失敗慢性乙型肝炎（CHB）患者應(yīng)用替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療的臨床效果。方法：選取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韋酯治療失敗的100例CHB患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。在護(hù)肝治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予恩替卡韋序貫治療，觀察組給予替諾福韋酯序貫治療。觀察比較兩組患者治療前和治療12、24、48周后的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、肝腎功能變化，及治療48周后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療期間，兩組的ALT、AST水平均呈明顯下降趨勢(shì)（P<0.05）;兩組的Scr水平均呈上升趨勢(shì)，但組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，兩組的ALT、AST和Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療48周后，觀察組的ALT水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;治療24、48周后，觀察組的AST水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;治療12、24、48周后，兩組的Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療12、24、48周后，兩組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組的臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療均能夠有效抑制阿德福韋酯治療失敗CHB患者的HBV病毒復(fù)制，改善肝功能，其中替諾福韋酯對(duì)于患者的肝功能恢復(fù)較快，故對(duì)于恩替卡韋治療效果欠佳的患者，可選擇替諾福韋酯作為補(bǔ)救治療方案。

【關(guān)鍵詞】 替諾福韋酯 恩替卡韋 單藥序貫 阿德福韋酯治療失敗 慢性乙型肝炎

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy in the treatment of chronic hepatitis B （CHB） patients with failure of Adefovir Dipivoxil. Method： A total of 100 CHB patients who failed Adefovir Dipivoxil therapy in our hospital from January 2014 to January 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， 50 cases in each group. On the basis of liver protection treatment， the control group was given Entecavir sequential treatment， and the observation group was given Tenofovir Dipivoxil sequential treatment. The HBV-DNA negative conversion rate， liver and kidney function changes before treatment and after 12， 24 and 48 weeks of treatment were observed and compared， as well as the clinical efficacy and adverse reactions after 48 weeks of treatment. Result： During the treatment， the levels of ALT and AST in both groups showed a significant downward trend （P<0.05）. Scr levels in both groups showed an upward trend， but there were no statistically significant differences between the two groups （P>0.05）. Before treatment， ALT， AST and Scr levels were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， ALT level in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. After 24 and 48 weeks of treatment， AST levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in Scr between the two groups （P>0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in HBV-DNA negative conversion rate between the two groups （P>0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in total clinical response rate and incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion： Both Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy can effectively inhibit HBV replication and improve liver function in CHB patients who failed to receive Adefovir Dipivoxil. Among them， Tenofovir Dipivoxil has a faster recovery of liver function. Therefore， Tenofovir Dipivoxil can be selected as the remedial treatment for patients with poor efficacy of Entecavir.

[Key words] Tenofovir Dipivoxil Entecavir Single drug sequential Adefovir Dipivoxil treatment failureChronic hepatitis B

First-authors address： Songshan Lake Central Hospital of Dongguan City， Dongguan 523326， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.003

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的臨床常見(jiàn)傳染性疾病，表現(xiàn)為乏力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等[1]。目前，我國(guó)的HBV感染者約有9 000萬(wàn)，其中CHB患者約有3 000萬(wàn)[2]。干擾素和核苷（酸）類似物是治療CHB的兩大類藥物[3]，阿德福韋酯作為核苷（酸）類似物，研究表明其5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為42%[4]。本院采用替諾福韋酯單藥序貫治療和恩替卡韋單藥序貫治療對(duì)阿德福韋酯治療失敗的CHB患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韋酯治療失敗的100例CHB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中關(guān)于CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）年齡18～60歲;（3）阿德福韋酯連續(xù)治療48周HBV-DNA仍呈陽(yáng)性;（4）未曾使用其他核苷（酸）類藥物或干擾素;（5）未使用免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究藥物過(guò)敏史、禁忌證;（2）人類免疫缺陷病毒感染;（3）合并其他肝炎病毒;（4）合并其他肝臟疾病，譬如肝硬化、肝癌等;（5）有酗酒、藥物濫用史;（6）伴有糖尿病、甲亢等代謝類疾病;（7）妊娠及哺乳期婦女。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。患者均簽署知情同意書(shū)，該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 在護(hù)肝治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7片），午飯前2 h服用，0.5 mg/d，序貫治療48周。觀察組予以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格：300 mg×30片]，午飯前2 h服用，300 mg/d，序貫治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后的生化指標(biāo)水平，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者治療前和治療12、24、48周后的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血肌酐（Scr）水平，均采用速率法測(cè)定。（2）觀察比較兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況，檢測(cè)患者治療12、24、48周后的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，HBV-DNA<102拷貝/mL，判斷為陰性。（3）觀察比較兩組的臨床療效，治療48周后，根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。顯效：患者乏力、肝區(qū)腹痛、黃疸等臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)為陰性;有效：患者臨床癥狀明顯減輕或消失，肝功能檢查恢復(fù)正常或較治療前異常值下降50%以上，HBV-DNA轉(zhuǎn)為陰性;無(wú)效：患者臨床癥狀未有改善，肝功能仍異常，HBV-DNA仍為陽(yáng)性?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（4）觀察比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)或Fisher確切概法檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男26例，女24例;年齡20～58歲，平均（36.36±10.34）歲;觀察組男30例，女20例;年齡22～60歲，平均（35.31±9.05）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后ALT、AST、Scr水平比較 治療期間，兩組ALT、AST水平均呈明顯下降趨勢(shì)（P<0.05）;兩組Scr水平均呈上升趨勢(shì)，但組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，兩組ALT、AST和Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療48周后，觀察組ALT水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;治療24、48周后，觀察組AST水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;治療12、24、48周后，兩組Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 治療12、24、48周后，兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組治療24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于治療12周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.26、8.58，P<0.05）;對(duì)照組治療24周后與治療48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.14，P>0.05）。觀察組治療24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于治療12周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.32、12.36，P<0.05）;觀察組治療24周后與治療48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.37，P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組臨床療效比較 治療48周后，觀察組總有效率為98.00%，與對(duì)照組的94.00%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.26，P>0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組發(fā)生眩暈1例，惡心2例，觀察組發(fā)生1例腹瀉。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.26，P>0.05）。

3 討論

CHB是臨床常見(jiàn)的慢性感染性疾病，為機(jī)體感染HBV并快速經(jīng)血液傳播至肝臟及其他組織，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)。有研究指出，全球大約有1/4的CHB患者最終死于肝硬化、肝癌等并發(fā)癥[6]。目前，CHB治療的關(guān)鍵在于抑制HBV，通過(guò)清除或長(zhǎng)久抑制HBV的復(fù)制，防止疾病進(jìn)展為肝硬化、肝癌[7]。阿德福韋酯作為臨床常見(jiàn)抗HBV藥物，被廣泛使用于CHB患者的治療中，但部分患者使用阿德福韋酯治療48周后，HBV聚合酶基因逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)會(huì)發(fā)生耐藥突變，導(dǎo)致治療失敗[8-9]。

本研究對(duì)于阿德福韋酯治療失敗的CHB患者，分別采取替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療，結(jié)果顯示，治療48周后兩組患者的總有效率均高達(dá)90%以上，且臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明上述兩種藥物均能夠獲得較好的治療效果。恩替卡韋和替諾福韋酯均屬于高耐藥基因屏障藥物，是全球各大乙肝指南推薦的一線抗病毒藥物[10]。恩替卡韋作為環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類似物，進(jìn)入人體后經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為活性成分三磷酸鹽[11]，與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的活性[12]，達(dá)到終止HBV-DNA復(fù)制的目的。替諾福韋酯是新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，進(jìn)入人體后經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化成活性成分替諾福韋二磷酸[13]，從而抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，阻斷HBV病毒的持續(xù)復(fù)制[14]。本研究中，觀察組患者治療48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率已達(dá)到100%，高于對(duì)照組的94%，提示替諾福韋酯比恩替卡韋有更強(qiáng)的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰效果，但差異不顯著，分析原因很大可能為樣本量太少，臨床需進(jìn)一步增樣本量以證實(shí)該論點(diǎn)。

有研究表明，核苷酸類似物能與近曲小管細(xì)胞基底外側(cè)膜上的人腎臟陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（HOAT）具有高度的親和性，活化的HOAT可以介導(dǎo)主動(dòng)攝取核苷酸類似物，當(dāng)核苷酸類似物長(zhǎng)期蓄積，可造成細(xì)胞內(nèi)線粒體損害，腎小管功能障礙[15-17]。因此本研究對(duì)兩組患者治療前后的肝、腎功能變化進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組治療12、24、48周后ALT、AST水平均有顯著降低，其中觀察組治療48周后ALT、AST水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療12、24、48周后Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。替諾福韋酯和恩替卡韋均能改善患者的肝功能，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，替諾福韋酯對(duì)肝功能的恢復(fù)程度明顯高于恩替卡韋[18-20]，但兩者的腎損傷程度并無(wú)明顯區(qū)別。同時(shí)，兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，如眩暈、惡心、腹瀉，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能與本研究的樣本量有限有關(guān)。

綜上所述，替諾福韋酯與恩替卡韋單藥序貫治療均能夠有效抑制阿德福韋酯治療失敗CHB患者的HBV病毒復(fù)制，改善肝功能，其中替諾福韋酯對(duì)于患者的肝功能恢復(fù)較快，故對(duì)于恩替卡韋治療效果欠佳的患者，選擇替諾福韋酯是一種安全有效的補(bǔ)救治療方案。

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（收稿日期：2020-03-13） （本文編輯：姬思雨）