薛 嶠, 陳 誠, 魏 梅, 張 靜,王 玲, 陶曉瑜, 范文葛

(1. 蘇州大學附屬常熟市第一人民醫(yī)院 皮膚科, 江蘇 常熟, 215500;2. 江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院 皮膚科, 江蘇 無錫, 214000)

慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)是臨床中常見的一種過敏性疾病，長期影響著患者的生活質量。CSU的病因尚不明確，目前多認為是由傳染源(如幽門螺桿菌)、食品和藥物過敏性超敏反應(類過敏反應)和自身免疫力下降等[1]引發(fā)。一直以來，體液免疫失衡被認為慢性自發(fā)性蕁麻疹發(fā)病的重要機制。隨著研究[2]的深入，越來越多的結果表明, CSU的發(fā)生可能涉及細胞免疫紊亂。富馬酸盧帕他定是一種新型抗組胺藥物，組胺H1受體和血小板活化因子(PAF)受體的雙重拮抗作用在治療過程中發(fā)揮著獨特作用[3]。本研究觀察富馬酸盧帕他定治療前后CSU患者血漿中T細胞亞群的改變、療效和不良反應，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年6月江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院皮膚科收治的80例CSU患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為2組，最終共72例患者完成試驗。治療組37例，其中男13 例，女24例，發(fā)病年齡19～64歲，平均(34.16±15.08)歲，病程2～100月。對照組35例，其中男16例，女19例，發(fā)病年齡18～65歲，平均(33.62±14.60)歲，病程2～96月。同時，將35例健康體檢者納入健康組。

納入標準: 患者符合CSU診斷標準[4], 病程大于6周且無明顯誘因，臨床資料完整，了解并簽署知情同意書。排除標準: 患者就診前2周內服用過其他抗組胺藥、抗膽堿能藥、阿司匹林類藥物等; 1個月內使用過糖皮質激素等可能影響治療效果藥物的患者; 合并嚴重心律失常、肝腎功能不全、代謝性疾病、自身免疫性疾病及精神障礙類疾病的患者。2組患者性別、發(fā)病年齡及病程及治療前臨床癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 方法

治療組予以口服盧帕他定(商品名“盧蘇”，國藥準字H20130047)10 mg/次，每日1次，飯后服用。對照組予以口服氯雷他定口服，(商品名“開瑞坦”，國藥準字H10970410)10 mg/次，每日1次，飯后服用。2組療程為12周。采用流式細胞儀(美國BectonDickinso公司)檢測T淋巴細胞亞群分布情況。治療前及治療12周后，抽取35例健康體檢者及所有患者的外周血靜脈血，并加入肝素抗凝，分別加入CD4+、CD3+、CD8+單克隆抗體(法國Imrnunotech公司)作為雙標記。

1.3 觀察指標

記錄2組患者治療前，治療后第4、8、12周臨床蕁麻疹活動度癥狀評分(USA7), 并評價臨床療效。觀察患者治療前后T細胞亞群的變化、復發(fā)情況和不良反應發(fā)生情況。整體療效采用癥狀積分下降指數(shù)(SSRI)進行評估, SSRI=(治療前UAS7-治療后UAS7)/治療前UAS7×100%。痊愈為SSRI≥90%, 顯效為60%～<90%, 有效為30%～<60%; 無效為<30%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料若符合正態(tài)分布采用(均數(shù)±標準差)描述，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)、最大值、最小值及四分位數(shù)進行描述，根據(jù)實際情況組間比較分別采用t檢驗、U檢驗及方差分析，組內比較采用配對t檢驗或Wilcoxon檢驗; 計數(shù)資料采用例數(shù)、百分數(shù)描述，組間療效比較選用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床癥狀評分比較

治療后4、8、12周，2組UAS7評分均顯著下降，不同時點UAS7評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療第4周，治療組的UAS7評分低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第8、12周，治療組UAS7評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后UAS7評分比較 分

2.2 2組治療療效比較

第4周, 2組治療總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 第8、12周，治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后第4周、8周與12周的療效比較

2.3 2組治療前后外周血T細胞亞群各項指標比較

治療前，治療組和對照組CD3+及CD8+水平顯著低于健康組(P<0.05), CD4+/CD8+比值顯著高于健康組(P<0.05)。治療后，治療組和健康組各項指標(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 對照組CD3+及CD8+水平均低于健康組及治療組, CD4+/CD8+比值均高于健康組及治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

治療后，治療組和對照組CD3+及CD8+水平均較治療前顯著升高, CD4+/CD8+比值較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療組和對照組CD4+水平低于治療前，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組復發(fā)率及不良反應比較

治療結束后，治療組有4例復發(fā)，復發(fā)率12.12%(4/33); 對照組有9例復發(fā)，復發(fā)率37.50%(9/23), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療期間，治療組有2例患者出現(xiàn)輕微嗜睡, 1例頭痛不適; 對照組3例出現(xiàn)輕微嗜睡、口干等不良反應，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨療程進展，患者反應漸輕，均能良好耐受。

表3 2組治療前后外周血T細胞亞群各項指標比較

3 討 論

CSU在臨床上是一種常見的過敏性疾病，約占慢性蕁麻疹的60%，全球有0.6%～1%人群受累[5]。CSU是在無誘因情況下反復發(fā)作的瘙癢性風團，一般持續(xù)6周以上，有一定程度的血管性水腫蕁麻疹性血管炎[6]。目前，由于其病因復雜，發(fā)病機制尚未明確。近期不少研究表明，T細胞失衡對此種疾病的發(fā)展具有重要影響。研究[7]顯示, CSU患者CD3+T細胞、CD8+T細胞構成比減少及CD4+/CD8+比值升高與患者癥狀的嚴重程度呈負相關。研究[8]發(fā)現(xiàn), CSU風團組織附近，出現(xiàn)了大量CD3+T細胞、CD8+T細胞的浸潤，導致外周血成熟CD3+T細胞比率降低，這些提示機體細胞免疫參與了CSU的發(fā)病，且T細胞亞群的紊亂和病情的嚴重程度相關。盧帕他定是一種新研發(fā)的藥物，對H1受體及PAF受體具有雙重拮抗作用，目前已有學者開始關注其對于細胞免疫調節(jié)所產生的影響。PATRIGNANI P 等[9]發(fā)現(xiàn)，PAF 受體拮抗劑能夠抑制PHA，進而導致外周血中T 淋巴細胞增殖。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后第4、8及12周, 2組患者UAS7評分較治療前顯著下降(P<0.05), 表明2種抗組胺藥均能有效控制蕁麻疹癥狀的發(fā)作。治療4周后，治療組和對照組USA7癥狀評分及總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 提示盧帕他定的短期療效與傳統(tǒng)抗組胺藥物療效相當，與既往研究[10]一致。第8周開始，治療組UAS7評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，第8、12周，治療組總有效率均高于對照組(P<0.05), 說明盧帕他定的療效在時間上有一定依賴性，與國外學者既往研究[11]相符合，表明隨著治療時間的延長，盧帕他定能發(fā)揮更好的療效，且能夠控制蕁麻疹癥狀，目前療效與時間的依賴性的原因尚不清楚，推測與其部分藥理機制對機體產生的免疫調節(jié)作用有關。治療組和對照組CSU患者治療前外周血CD3+T細胞及CD8+T細胞水平與健康組比較顯著較低，而CD4+/CD8+比值則顯著較高，說明治療組和對照組患者的外周血T細胞亞群存在一定程度的紊亂。研究[12]發(fā)現(xiàn), CD3+、CD8+淋巴細胞是慢性蕁麻疹風團組織的血管周圍浸潤的主要細胞，浸潤后外周成熟淋巴細胞CD3+T細胞數(shù)量減少，同時降低了CD4+T細胞的比例。此外，臨床研究[2]發(fā)現(xiàn), CD4+/CD8+比值與CSU患者病情嚴重程度存在密切關系，如果比值升高，則發(fā)作面積大、發(fā)作頻率高，這對病情的監(jiān)測有重要意義。

治療前，治療組和對照組CD4+T細胞水平與健康組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 與既往研究不一致，可能與本研究入組病例不足及患者群體差異有關。治療后，治療組和對照組CD3+T細胞及CD8+T細胞水平均較治療前升高, CD4+/CD8+比值降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 然而CD3+T細胞水平增加主要原因可能與CD8+T細胞增多有關，提示2種抗組胺藥物均能一定程度改善T細胞亞群紊亂狀態(tài)，調節(jié)細胞免疫功能，推測可能與其能夠穩(wěn)定肥大細胞膜，減少組胺釋放有關。治療后，治療組CD3+T細胞及CD8+T細胞水平升高和 CD4+/CD8+比值下降幅度均較對照組更大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 研究結果表明，盧帕他定較氯雷他定更能夠顯著調節(jié)CSU患者體內T 細胞亞群的水平，并可高效地恢復患者免疫功能狀態(tài)，繼而提高免疫力。本研究結果表明，盧帕他定能夠有效控制CSU的臨床癥狀，而且能夠更加有效地糾正T淋巴細胞亞群紊亂狀態(tài)，其主要原因可能與拮抗PAF受體及其他附加作用有關，其相關作用機制仍需更多基礎研究加以論證。治療組復發(fā)率顯著低于對照組(P<0.05), 相關研究發(fā)現(xiàn), CSU發(fā)作頻率和CD4+/CD8+比值有關，當CD4+/CD8+比值趨于正常時，其病情可得到有效控制，因此復發(fā)率較低。

因本研究病例較少，未能對病情復發(fā)與T細胞亞群各項指標的相關性進行進一步探討，因此仍需進一步擴充樣本量進行對照研究。目前，關于CSU復發(fā)的研究尚少，其發(fā)病是否存在其他機制，是否與性別、年齡、UAS7等因素有關尚不清楚，需要進行進一步的深入研究。