陳丹丹 李麗 于寧

摘?要：帕金森病又稱震顫麻痹，是一種好發(fā)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病。中醫(yī)中藥辨證施治具有較好的效果。利用具有可重復(fù)性的動物或細胞實驗，對于研究中藥治療帕金森病的作用機制提供了實驗依據(jù)。本文從實驗研究方面綜述常用的幾味中藥治療帕金森病作用機制的進展，以期為帕金森病的臨床復(fù)方治療提供參考。

關(guān)鍵詞：帕金森病?中藥?天麻?實驗研究

中圖分類號：P437??文獻標(biāo)識碼：A????文章編號：1003-9082（2020）09-0-02

一、帕金森病

帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）是一種常見的多發(fā)于中老年人神經(jīng)退行性疾病。以運動困難、肌肉強直、靜止震顫和睡眠障礙為主要癥狀。我國65歲以上人群中PD患病率為1.7%，患病率與世界發(fā)達國家相近。PD發(fā)病原因尚不明確，主要跟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、鈣離子超載等有關(guān)。中醫(yī)對PD的講述及記載比西醫(yī)要早幾個世紀(jì)，《素問·至真要大論》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”;“諸暴強直，皆屬于風(fēng)”;《證治準(zhǔn)繩》顫振篇亦云：“顫搖也，振動也，筋脈約束不住而莫能任持風(fēng)之象也。”中醫(yī)認為PD屬于“顫證”“震顫”“內(nèi)風(fēng)”等范疇，其病變主要部位在腦，與肝、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。目前PD的中醫(yī)治療思路主要是辨證施治，臨床復(fù)方治療，或聯(lián)合西醫(yī)治療取得了不錯的效果。對于中藥治療PD的藥理學(xué)機制研究也日益深入。

二、PD的中藥作用機制

許多中藥的動物實驗研究證實中藥具有抗氧化、抑制中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)、抑制細胞凋亡的作用。本文從實驗研究方面綜述治療PD常用的幾味中藥作用機制，以期為PD的臨床復(fù)方治療提供參考。

1.天麻

天麻是治療PD主要藥物之一，基于數(shù)據(jù)挖掘PD的用藥規(guī)律，在108首PD方劑中天麻使用頻次占第2位。天麻素是天麻的主要有效成分，動物實驗和細胞實驗不管是使用天麻還是天麻素，發(fā)現(xiàn)均可以保護神經(jīng)元。主要是通過以下三種途徑發(fā)揮作用：

1.1抗氧化

天麻素可以通過上調(diào)ERK1/2-Nrf2信號通路來提高紋狀體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，降低腦細胞的氧化應(yīng)激水平，提高機體的抗氧化能力，從而減少腦內(nèi)多巴胺（dopamine， DA）能神經(jīng)元的死亡，提高腦內(nèi)DA水平。

1.2抑制炎癥反應(yīng)

天麻素可以抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活，降低IL-1β的水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少腦內(nèi)DA能神經(jīng)元的丟失，提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

1.3抑制細胞凋亡

天麻素可以降低細胞Bax的表達，升高Bcl-2的表達，降低caspase-3水平，減少細胞凋亡，從而起到保護DA能神經(jīng)元、提高腦內(nèi)DA水平的作用。運用轉(zhuǎn)基因帕金森病小鼠研究進一步證實：天麻水煎液可以通過下調(diào)c-Fos基因表達，降低 Fos 蛋白與 Jun蛋白和促凋亡基因 Fas 的結(jié)合，減少激活蛋白1（activator protein，AP-1）的形成，抑制原癌基因 c-Jun 產(chǎn)物 Jun和Fos結(jié)合，抑制凋亡的啟動，進而減少黑質(zhì)神經(jīng)元的特異性死亡;同時還能通過Ras 途徑激活下游基因如細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1/2（EPK1/2），蛋白激酶B（Akt）等，啟動Bcl和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB） 而發(fā)揮抗細胞凋亡的作用;天麻水煎液可能通過抑制p38 MAPK基因表達，使絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase， MAPKs）的激酶（MEKKs）/轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶（TAK）-MAPK激酶6（MKK6） /MKK3-p38 MAPK 途徑抑制，阻礙酪氨酸和蘇氨酸組成的 T-X-Y 結(jié)構(gòu)的雙位點磷酸化，以此調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子的活性，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用;并指出p38 MAPK基因有可能是治療PD的有效靶基因。

另外，天麻還具有抗抑郁、促進腦神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、調(diào)節(jié)血清中cAMP/cGMP平衡的作用。

2.白芍

按照組方規(guī)律，治療帕金森病藥物配伍頻率最高的是“白芍+天麻”。

2.1抑制細胞凋亡

最近報道證實白芍總甙可以下調(diào)Bax/Bcl-2水平，抑制細胞的凋亡。白芍總甙通過激活cAMP/PKA/CREB生長因子，來抑制第二凋亡信號通路，保護DA能神經(jīng)元。經(jīng)白芍總甙干預(yù)的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）小鼠，腦內(nèi)TH、多巴胺轉(zhuǎn)運體水平明顯提高，進而減少因為DA轉(zhuǎn)運障礙引起的α-突觸核蛋白的積聚，最終使PD小鼠的運動行為得到改善。

2.2抗氧化

研究發(fā)現(xiàn)白芍提取物具有較強的抗氧化能力，可以提高MPTP小鼠腦組織中GSH-Px、SOD水平，降低MDA水平，起到保護腦內(nèi)DA能神經(jīng)元的作用，進而改善MPTP所致PD小鼠的隨意運動能力和協(xié)調(diào)運動能力。

2.3抑制炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，白芍總甙可以下調(diào)cAMP/cGMP水平，改善大鼠的陰陽失調(diào)。PI3K-AKt信號通路可以調(diào)控炎癥反應(yīng)的程度，白芍總甙可以減少PI3K-AKt mRNA和蛋白質(zhì)的表達，降低患病大鼠血清中TNF-α，IL-6、IL-1β水平，增加抗炎癥因子IL-10的分泌，降低炎癥反應(yīng)。

2.4鉤藤

鉤藤提取物能夠通過提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高機體抗氧化能力來減少DA能神經(jīng)元的凋亡;同時降低IL-1β和IL-6等炎癥因子的水平來發(fā)揮抗炎、保護神經(jīng)元的作用。

鉤藤中的鉤藤堿可以通過抑制 L-Ca和K通道，拮抗 NMDA 受體和 AMPA 受體，調(diào)節(jié)谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝。

鉤藤堿能夠通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase， iNOS）、環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase， COX-2）的mRNA的表達，抑制MAPKs/ NF-κB的途徑的激活，從而減少小膠質(zhì)細胞的激活，發(fā)揮抗炎的作用。

2.5洋金花

研究發(fā)現(xiàn)洋金花能夠通過提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高機體抗氧化能力，進而減少DA能神經(jīng)元的凋亡，同時可以促進腦內(nèi)DA的釋放。最新研究證實洋金花還可抑制單胺氧化酶B（monoamineoxidase B，MAO-B），MAO是位于線粒體外膜上的一種黃素蛋白，包括單胺氧化酶 A（MAO-A）和單胺氧化酶B（MAO-B）兩種亞型，能催化多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)氧化脫氨，同時釋放過氧化氫，造成細胞氧化應(yīng)激，損傷細胞。洋金花作為混合抑制劑，可以有效地抑制MAO-B，這提示洋金花治療PD切實可行。

2.6其他

硫酸化茯苓多糖、銀杏葉提取物均可以通過提高實驗動物腦內(nèi)SOD、GSH-Px活性，減少MDA的產(chǎn)生發(fā)揮抗氧化、保護神經(jīng)元的作用。

甘草黃酮可以抑制小膠質(zhì)細胞活化，減輕炎癥反應(yīng);厚樸酚、全蝎可以通過調(diào)整Bcl-2/Bax的表達，從而起到抑制神經(jīng)元凋亡的作用;三七總皂苷、亦有抗炎、抗氧化作用。

三、總結(jié)與展望

PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)元特異性的死亡，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)DA減少，當(dāng)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元丟失達到70%及以上，病人就會出現(xiàn)震顫、強直、運動障礙等一系列臨床表現(xiàn)。目前，PD的發(fā)病原因尚不清楚，主要跟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體功能缺陷、鈣離子超載等有關(guān)，近年來，研究發(fā)現(xiàn)炎癥和炎癥應(yīng)激反應(yīng)是包括PD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的主要因素。

目前，針對PD的西醫(yī)治療尚無令人滿意的方案。左旋多巴是改善PD癥狀最有效的藥物，但是長期服用可以導(dǎo)致多種副作用：惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病變和不自主運動等不良反應(yīng)。并且左旋多巴和其他對癥的藥物只能緩解PD患者的癥狀，但卻不能阻止DA能神經(jīng)元繼續(xù)死亡;立體定向蒼白球、丘腦毀損術(shù)近期療效好，遠期療效大多不理想，且療效尚未肯定。

大量臨床實驗結(jié)果證實，中醫(yī)藥治療PD在改善患者的運動性癥狀和非運動性癥狀諸如失眠、焦慮、疼痛等方面均有較好的效果。中藥作用的機制主要集中于清除氧自由基、抗氧化、抑制中樞神經(jīng)的炎癥反應(yīng)、抑制細胞凋亡方面。盡管中藥在作用機制和作用靶點方面尚有許多問題需要進一步地研究和證實，但由于其良好的神經(jīng)保護作用以及較小的毒副作用，為以PD和阿爾茲海默癥為代表的神經(jīng)退行性疾病的中醫(yī)中藥治療提供了更為廣闊的選擇，更為發(fā)現(xiàn)具有對抗神經(jīng)免疫炎癥和氧化應(yīng)激等多靶點的中藥方劑組合，提供實驗依據(jù)。

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