郭峰君 易靈紅 楊玉霞

摘要 海帶中提取的巖藻聚糖硫酸酯是一種含有巖藻糖和硫酸根離子的結(jié)構(gòu)復雜的硫酸多糖，影響巖藻聚糖硫酸酯活性的因素有分子量、硫酸根含量、硫酸根的取代位置、單糖的組成等指標，不同物質(zhì)不同提取方法和降解方法產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)的多糖，其不同結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、提高免疫力、抗氧化、抗疲勞、促益生菌生長等特異藥理學活性，硫酸多糖研究最早且最廣泛的活性是其抗凝血活性。對海帶巖藻聚糖硫酸酯的抗凝血活性進行了綜述，并對其應用前景進行展望，為其深度開發(fā)利用提供參考。

關鍵詞 海帶;巖藻聚糖硫酸酯;抗血栓;活性

中圖分類號 TS254.4 ?文獻標識碼 A ?文章編號 0517-6611（2020）19-0001-03

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2020.19.001

Abstract Fucoidan extracted from Laminaria japonica is a sulfated polysaccharide with complex structure containing fucose and sulfate ion， the factors that affect the activity of fucoidan include the molecular weight， the content of sulfate radical， the substitution position of sulfate radical and the composition of monosaccharides， its different structures produce specific pharmacological activities such as anticoagulation， hypolipidemic， antivirus， antitumor， enhancing immunity， antioxidation， antifatigue， promoting probiotic growth， etc. In this paper， the anticoagulant activity of fucoidan from Laminaria japonica was reviewed， and the application prospect of fucoidan was forecasted， it provides a reference for its further development and utilization.

Key words Laminaria japonica;Fucoidan;Antithrombotic;Activity

海帶是美味的食品，藥用價值較高，能緩解血液酸堿度過低引起的堿性元素被過多消耗的現(xiàn)象，被稱為“堿性食物之冠”，熱能較低，營養(yǎng)豐富，是一種高蛋白低卡路里食品，在我國的食用歷史悠久，是食用量最大的褐藻。

多糖是能在生物體內(nèi)對細胞的分裂和分化進行調(diào)控的一種生物大分子，在生命活動中承擔著維持人體基礎代謝，調(diào)節(jié)細胞生長進程等較多功能。研究表明，海帶的較多生物活性與多糖關系密切。海帶多糖具有保健作用，巖藻聚糖硫酸酯不同結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、提高免疫力、抗氧化、抗疲勞、促益生菌生長等特異藥理學活性[1-4]。巖藻聚糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)和活性與藻類的來源、氣候和制備方法等都具有相關性。巖藻聚糖硫酸酯的分子量較大，幾萬甚至幾十萬道爾頓，Alban等[5]研究發(fā)現(xiàn)高分子量巖藻聚糖硫酸酯很難被吸收，低分子量多糖溶解性好、黏度小、吸收利用率高，能顯著提高多糖的生物活性。低分子量巖藻聚糖硫酸酯的生物活性與分子量、硫酸根的含量和取代基位置等因素有很大關系[6]。

腦動脈或者皮質(zhì)動脈粥樣硬化后，引起管腔內(nèi)狹窄閉塞、血管增厚、血栓脫落，引起局部血流減少、供血不足，最終導致腦組織細胞壞死的現(xiàn)象，稱為腦血栓。腦血栓的形成機制是能激活某些血細胞和蛋白質(zhì)的活性，擾亂正常凝血機制，產(chǎn)生血小板-纖維蛋白血栓。血液的高凝狀態(tài)是腦血栓形成和發(fā)展的重要因素，腦血栓導致的腦卒對人類健康造成很大威脅，且發(fā)病率逐年升高，該病死亡率較低，但致殘率較高，不能徹底預防和治療，通常會有失語、大小便失禁、癱瘓等后遺癥，對患者的日常生活影響嚴重，所以研究有效的抗栓溶栓藥物受到了國內(nèi)外學者的重視。

目前國內(nèi)外主要研究的是鼠尾藻、泡葉藻、墨角藻等褐藻的多糖結(jié)構(gòu)和活性，而對于海帶硫酸多糖的研究較少。隨著海洋天然產(chǎn)物研究的深入，巖藻聚糖硫酸酯是海洋多糖藥物研究的新熱點。筆者對海帶巖藻聚糖硫酸酯抗血栓活性進行綜述，為其進一步開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 巖藻聚糖硫酸酯簡述

巖藻聚糖硫酸酯，又名褐藻糖膠，是含有巖藻糖和硫酸根的一類多糖，在褐藻和海參的海洋無脊椎動物中含量豐富。18世紀，Kylin從海帶中提取而后命名了fucoidin，后來國際上將其更名為fucoidan。Duarte等[7]定義為：富含巖藻糖的一類多糖的統(tǒng)稱。國內(nèi)研究者們之所以稱之為巖藻聚糖硫酸酯，是因為硫酸多糖擁有較高的硫酸根。

巖藻聚糖硫酸酯分子結(jié)構(gòu)復雜，由特定的巖藻糖殘基構(gòu)成，與哺乳動物體內(nèi)發(fā)揮生物活性的糖鏈結(jié)構(gòu)相似。海參和海膽的巖藻聚糖硫酸酯主要是直鏈的巖藻多糖，無支鏈，巖藻糖含量占總糖含量的90%以上，而褐藻中的巖藻聚糖硫酸酯存在較多支鏈，組成較為復雜，相對分子質(zhì)量分布范圍較廣，幾萬至幾十萬道爾頓。多糖的生物活性與多糖的分子量、高級結(jié)構(gòu)（如側(cè)鏈的位置、單糖糖苷鍵的結(jié)合形式、分支的密度以及硫酸根的位置和含量等）都具有很強的相關性[8]。

2 巖藻聚糖硫酸酯抗血栓活性研究

2.1 巖藻聚糖硫酸酯結(jié)構(gòu)與抗血栓活性研究

巖藻聚糖硫酸酯研究最早、最廣泛的活性是其抗凝血活性[9-10]。國內(nèi)外大量報道證實，從多種褐藻中提取的硫酸多糖均具有較好的體外抗凝血功效[11-12]和體內(nèi)抗血栓功效[13]。

海帶巖藻聚糖硫酸酯能抑制內(nèi)源性和外源性凝血過程中凝血酶的產(chǎn)生，對內(nèi)源性凝血因子的抑制作用較強，對纖溶系統(tǒng)也有影響，能加強t-PA、u-PA對纖溶酶原的活化，從而促進纖溶酶產(chǎn)生[14]。硫酸多糖能夠增強t-PA的活性，進而激活纖維酶原的作用[15]。巖藻聚糖硫酸酯抗凝血活性隨著硫酸根含量增加而增強，樣品脫硫后活性降低，當SO42-含量下降20%后，抗凝活性消失[16-19]。硫酸根與巖藻糖比值大于1.5的巖藻聚糖硫酸酯抗凝血活性較強，雙硫取代的硫酸多糖活性較高，尤其C-2和C-2，3位硫酸根取代的硫酸多糖抗凝活性最高[20]。核磁共振分析發(fā)現(xiàn)，硫酸根含量不變，將硫酸基團從C4位上改變到C6位上，硫酸軟骨素的抗凝血活性完全消失，說明硫酸多糖的抗凝血作用主要是C4位上的硫酸基發(fā)揮作用。L-巖藻糖一般鏈接一個硫酸根，也有無硫酸根或者2個硫酸根，硫酸根的位置和數(shù)量影響多糖的活性[21-22]。Jin等[23]比較了11種褐藻巖藻聚糖硫酸酯體外抗凝血活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量對藥物影響作用比硫酸根含量大，巖藻糖與半乳糖的比例也會對藥物效果產(chǎn)生影響。大量研究證實，影響硫酸多糖抗凝血活性的有分子量、硫酸根含量、硫酸根的取代位置、單糖的組成、多分散體系、多糖的純度等指標[24-26]。

巖藻聚糖硫酸酯既能預防血栓形成又能溶解血栓，具有雙重功效，在臨床應用中具有無法替代的作用。但巖藻糖結(jié)構(gòu)復雜，結(jié)構(gòu)如何影響抗血栓活性仍亟待解決。

2.2 國內(nèi)外巖藻聚糖硫酸酯抗血栓活性研究進展

目前國內(nèi)提取和分離的植物多糖超過100種。常用的提取方法有水提、堿提、酸提、酶解、超聲波、微波等，或混合提取。不同提取方法得到的多糖結(jié)構(gòu)差異較大，李苗苗等[27]用熱水和熱Na2CO3提取的硫酸多糖，結(jié)構(gòu)和分子量均不同。海帶硫酸多糖有多種降解方法，如酸降解、堿降解、酶降解、鹽降解、超聲波降解和γ-射線以及自由基降解方法等。巖藻聚糖硫酸酯抗血栓作用機制包括抗凝血活性、抗血小板活性、調(diào)節(jié)花生四烯酸級聯(lián)反應、激活纖溶系統(tǒng)、提高TFPI含量和內(nèi)皮細胞硫酸乙酰肝素合成等[28-33]。

Springer等[34]首次證實巖藻中的硫酸多糖具有抗凝血活性。Nishino等[35-36]試驗表明海帶中的巖藻聚糖硫酸酯分子量、硫酸根含量對凝血酶激活纖維蛋白原的抑制作用有一定的影響，分子量一定的情況下硫酸根含量越高抑制作用越強，硫酸根含量相同時分子量越大抑制作用越強，其抗凝血機制可能是與肝素因子Ⅱ（HE Ⅱ）結(jié)合。Alban等[37]研究表明，硫酸多糖的抗凝活性與分子量的大小之間的曲線是啞鈴型。閆相勇等[38]證實5～50 ku的巖藻聚糖硫酸酯生物活性較強。葛邕等[39]對海帶巖藻聚糖硫酸酯的抗血栓活性與量效的關系進行了研究，證實在抑制血栓的形成方面硫酸多糖劑量存在較強的相關性。陳安進等[40]比較了不同分子量硫酸多糖對氯化鐵誘導血栓模型的抗血栓活性的影響，證實不同分子量的硫酸多糖能抑制血小板聚集、提高纖溶系統(tǒng)的活性，表現(xiàn)出明顯的抗血栓作用，相對分子量不同，作用機制不同。Zhao等[41]從褐藻中提取巖藻聚糖，制作腦血栓動物模型，經(jīng)靜脈或皮下途徑給藥，比較不同分子量的海帶巖藻聚糖硫酸酯在電誘導動脈血栓模型中的口服吸收、生物利用度和抗血栓活性及其分子機制，證實口服海帶低分子量巖藻多糖比中分子量具有更好的抗血栓作用。因此，低分子量巖藻聚糖硫酸酯有可能成為一種口服抗血栓藥物。Mouro等[42]研究認為巖藻聚糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)分析對于調(diào)查其在哺乳動物體內(nèi)的抗凝血活性和抗血栓活性是非常有用的。Zhang等[43]研究表明巖藻聚糖硫酸酯促凝血活性與其分子量、分散程度、化學結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)含量等具有相關性，可以用于止血藥品的研發(fā)。劉海韻等[44]對馬尾藻巖藻聚糖硫酸酯能降低角叉菜膠引起的小鼠尾部血栓的長度，延長凝血時間，純化后的組分比粗多糖效果更佳。

3 巖藻聚糖硫酸酯臨床應用

3.1 巖藻聚糖硫酸酯與肝素抗凝血作用比較

肝素應用于血栓性疾病的預防和治療已有多年，但出血等副作用限制了其在臨床上的應用，且污染事件報道多，人們開始尋找新的肝素類替代藥物，巖藻聚糖硫酸酯的各種活性早有報道，從海帶中提取，使用和食用均較為安全，國內(nèi)外專家對海帶巖藻聚糖硫酸酯的研究應運而生。

多糖的糖鏈較長時，糖鏈分子的結(jié)構(gòu)比較復雜，溶解性也降低，在臨床上的應用受到了限制。臨床上使用的硫酸多糖抗凝血劑、低分子量肝素不能口服，因為腸道細菌產(chǎn)生的酶會使其在進入血液循環(huán)之前降解和脫硫，口服生物利用率低，注射會有各種副作用，通過H2O2、超聲波、酶法等方式進行降解，獲得低分子量多糖，從而提高其生物利用率[45-47]。巖藻聚糖硫酸酯連續(xù)給藥后，能夠降低血漿纖維蛋白的含量，從而抑制靜脈血栓的形成[48]。當濃度較低時，肝素的抗凝活性較好，但巖藻聚糖硫酸酯的作用較為平緩，不會產(chǎn)生類似肝素的出血等副作用，具有很好的研究前景。有研究證實，分子量為3～40 ku的低分子量多糖有類似肝素的顯著抗凝血功效[49]。另有報道，巖藻聚糖硫酸酯與肝素一樣，能夠以1∶1的比例與抗凝血酶結(jié)合，但牢固程度不如肝素[50]。

3.2 國內(nèi)外臨床研究進展

巖藻聚糖硫酸酯是目前海洋藥物研究的熱點之一。日本和美國已將巖藻聚糖硫酸酯作為臨床藥物應用于治療血栓、癌癥的研究，德國將其應用于艾滋病的治療研究，挪威開展了白血病方面的研究[51]。俄羅斯Fucolam早已作為功能食品售賣[52]。我國巖藻聚糖硫酸酯作為主要成分的治療腎功能障礙的膠囊已開發(fā)成功并上市[53-54]。趙義紅等[55]用血栓通注射液與由黃芪、海藻、海帶、莪術、乳香等組成的消積散結(jié)丸聯(lián)合血栓通注射液做比較，發(fā)現(xiàn)消積丸聯(lián)合血栓通注射液對脾切術后門靜脈血栓有顯著療效。

4 總結(jié)與展望

巖藻聚糖硫酸酯結(jié)構(gòu)受物種、產(chǎn)地、收獲季節(jié)、藻齡、提取降解方式等影響，生物活性差異較大。巖藻聚糖硫酸酯相對分子量大、結(jié)構(gòu)復雜，未系統(tǒng)地研究多樣化的結(jié)構(gòu)解析和構(gòu)效關系，研究進展緩慢[56]，未來的研究熱點仍然是結(jié)構(gòu)的研究和構(gòu)效關系的研究。一級結(jié)構(gòu)解析已系統(tǒng)化，但高級結(jié)構(gòu)解析仍進展緩慢。對巖藻聚糖硫酸酯進行結(jié)構(gòu)測定和化學修飾，或者進行降解提純，將大分子變成小片段進行分析，從而確定活性單元，不斷開發(fā)巖藻聚糖硫酸酯抗血栓和其他藥品保健品，發(fā)揮海帶等褐藻的經(jīng)濟價值。

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