張 燕，馮 劼，李培鳳，金 翼，肖澤鋒

0 引言

重度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(severe non-proliferative diabetic retinopathy, SNPDR)[1]是非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)最嚴(yán)重的一期，主要表現(xiàn)為微動脈瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(intraretinal microvascular abnormality，IRMA)以及糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)等。隨病情進(jìn)展，極可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，進(jìn)展為增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)，引起玻璃體出血、纖維增生、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼，最終導(dǎo)致嚴(yán)重視力下降甚至完全失明[2]。因此，對SNPDR患者予以積極治療對于糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)的預(yù)后有極其重要意義。全視網(wǎng)膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)[3]是通過破壞病變區(qū)域視網(wǎng)膜血管，減少視網(wǎng)膜的耗氧量，降低眼內(nèi)VEGF的表達(dá)，降低新生血管的生成，改善缺血視網(wǎng)膜的供氧狀況，可有效控制病變進(jìn)展。但SNPDR患者多合并DME[4]，部分患者PRP治療后DME進(jìn)一步加重。玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of Conbercept，IVC)[5]，能有效減少新生血管生成，減輕DME，保存患者視功能。本研究通過調(diào)整康柏西普的給藥時機，探討對于合并DME的SNPDR患者，IVC聯(lián)合PRP治療的最佳方案，旨在為臨床工作提供參考依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性病例對照研究。本研究收集2017-05/2018-10于我院就診的合并DME的SNPDR患者85例85眼，其中男47例47眼，女38例38眼。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，無手術(shù)禁忌證，能耐受IVC及PRP治療；(2)既往有糖尿病史，治療前空腹血糖<8mmol/L，餐后2h血糖<13.3mmol/L；(3)根據(jù)眼底熒光素造影(fudus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查確診SNPDR，即FFA上有如下表現(xiàn)之一：四個象限中的每個象限均存在20個以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血；兩個或兩個以上象限出現(xiàn)明確的靜脈串珠；至少一個象限出現(xiàn)中重度IRMA，但不存在增殖表現(xiàn)。(4)OCT檢查黃斑水腫符合中華眼科學(xué)會的DME標(biāo)準(zhǔn)[1]，即符合下列表現(xiàn)之一：距黃斑中心凹500μm以內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚；距黃斑中心凹500μm以內(nèi)的硬性滲出，伴有相關(guān)的鄰近視網(wǎng)膜增厚；距黃斑中心凹一個視盤直徑范圍內(nèi)的≥1個視盤面積的視網(wǎng)膜增厚區(qū)。(5)患者及家屬均知情并愿意參與本研究，簽署知情同意書；(6)患者依從性好，能完成不少于12mo的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有眼表感染性疾病，合并嚴(yán)重角膜病、白內(nèi)障、玻璃體積血等屈光間質(zhì)混濁影響檢查及治療的患者；(2)不能堅持治療及隨訪；(3)曾有葡萄膜炎、青光眼、眼部外傷、角膜移植、玻璃體手術(shù)或視網(wǎng)膜脫離等病史，影響視網(wǎng)膜功能；(4)已進(jìn)行過光動力治療、視網(wǎng)膜光凝、抗VEGF藥物治療或皮質(zhì)類固醇等激素治療；(5)曾有腦卒中、心腦血管供血不足、帕金森病、肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、惡病質(zhì)等全身情況不良；(6)需要全身長期應(yīng)用神經(jīng)毒性藥物、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇類藥物治療；(7)妊娠期或哺乳期婦女，年齡>75歲或不能耐受手術(shù)。采取隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組29眼僅予以PRP治療；IVC組28眼在IVC后1wk予以PRP；PRP組28眼在PRP后1wk予以IVC。三組患者性別、年齡、術(shù)前BCVA及黃斑區(qū)中心凹厚度(central macular thickness, CMT)比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，所有患者及家屬已知情并簽署知情同意書，失訪患者已從研究中剔除。

1.2 方法

1.2.1 PRPPRP前3d常規(guī)予以左氧氟沙星滴眼液點雙眼(4次/d)。常規(guī)麻醉和散瞳后角膜放置廣角眼底接觸鏡，采用532nm氬綠激光治療儀以多點激光模式自血管弓以外向4個象限周邊部區(qū)域行PRP治療，光斑直徑200～300μm，曝光時間0.05～0.2s，功率140～300mW，間距為1個光斑大小，強度為Tso分級Ⅱ～Ⅲ級，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度和耐受情況分2～4次完成治療，每次間隔7d，術(shù)后給予普拉洛芬滴眼液，4次/d，連用3d。

1.2.2 IVCIVC術(shù)前3d常規(guī)予以左氧氟沙星滴眼液點雙眼(4次/d)。常規(guī)進(jìn)行表面麻醉、散瞳及開瞼，于顳下角鞏膜緣后3.5mm處(睫狀體平坦部)向玻璃體腔垂直進(jìn)針并緩慢注入康柏西普0.05mL/2.5mg(10mg/0.2mL)，無菌棉簽壓迫止血。指測眼壓高者，可放出少許前房水。予以妥布霉素地塞米松眼膏點眼，無菌紗布包術(shù)眼，術(shù)后予以左氧氟沙星滴眼液點術(shù)眼3d并監(jiān)測眼壓和眼部不適癥狀。IVC組及PRP組可根據(jù)病情予以重復(fù)IVC。按需給藥的治療標(biāo)準(zhǔn)參照國際通用標(biāo)準(zhǔn)(AURORA試驗等)[1,5]，即：與之前治療后最小CMT比較增加≥100μm；與之前治療后最好BCVA比較降低≥0.1；任意OCT掃描線上新出現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液，或持續(xù)不退的視網(wǎng)膜下積液，新出現(xiàn)的CNV或FFA上滲漏未消退，新的黃斑區(qū)出血或黃斑區(qū)出血≥0.5PD。

1.2.3 觀察指標(biāo)隨訪時間不少于12mo。觀察治療前及治療后1、3、6、12mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、裂隙燈、OCT等檢查。BCVA采用LogMAR視力，利用OCT自帶軟件進(jìn)行分析和測量黃斑區(qū)中心凹厚度CMT，記錄各組患者治療后有無黃斑水腫、視網(wǎng)膜滲出、玻璃體出血等并發(fā)癥發(fā)生，以及玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普的頻次。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后BCVA比較治療前后三組BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=3.131，P時間=0.018；F組間=16.022，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=1.854，P組間×?xí)r間=0.068)。治療后1、6mo對照組BCVA較治療前差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、3、12mo IVC組BCVA較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后3、6、12mo PRP組BCVA較治療前改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后1、3、6mo IVC組與對照組BCVA相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、6mo PRP組與對照組相比BCVA有改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后3mo，ICV組與PRP組BCVA相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2及圖1。

2.2 三組患者治療前后CMT比較治療前后三組患者CMT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=43.514，P時間<0.001；F組間=19.969，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=2.031，P組間×?xí)r間=0.043)。對照組治療后6、12mo CMT均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IVC組及PRP組治療后1、3、6、12mo CMT均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，IVC組及PRP組治療后1、3、6、12mo CMT均下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、3mo，ICV組與PRP組相比CMT均下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3及圖2。

表1 三組患者術(shù)前基本資料比較

表2 三組患者治療前后BCVA比較

表3 三組患者治療前后CMT比較

2.3 IVC組和PRP組IVC頻次比較隨訪12mo，IVC組平均IVC給藥頻次為3.07±1.33次，PRP組平均IVC給藥頻次為3.93±1.60次，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.352，P<0.05)。

2.4 三組患者病變進(jìn)展情況比較對照組有4眼(14%)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，最終進(jìn)展為PDR，ICV組有1眼(4%)，PRP組有2眼(7%)，三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 三組患者治療前后BCVA多線圖。

圖2 三組患者治療前后CMT比較。

3 討論

DR是世界范圍內(nèi)視力喪失的主要原因之一[2]。SNPDR[1]是非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的最嚴(yán)重的一期，ETDRS研究表明11.3%的SNPDR患者可發(fā)展為PDR，引起玻璃體出血、纖維增生、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼，最終導(dǎo)致嚴(yán)重視力下降甚至完全失明。因此，積極治療SNPDR對于DR的預(yù)后有極其重要意義。

2014年《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》[1]中指出，SNPDR最常規(guī)的治療方法PRP。但臨床上SNPDR患者多合并DME，DME極具破壞性，是SNPDR視力減退最常見的原因[4]。PRP不能有效減輕DME，部分患者PRP術(shù)后黃斑水腫進(jìn)一步加重，使患者視功能進(jìn)行性下降。

本研究中，對照組單純予以PRP治療，其LogMAR視力在1、6mo是增加的，這可能與部分患者PRP治療后DME加重有關(guān)[4]。對照組CMT在早期(1、3mo)無變化，而在晚期(6、12mo)均有下降。這說明PRP不能在短期內(nèi)緩解黃斑水腫，但可有效控制病變進(jìn)展，隨著視網(wǎng)膜缺血缺氧的改善，患者最終視功能維持穩(wěn)定。

研究表明，相當(dāng)多的糖尿病患者在血糖控制平穩(wěn)后仍然出現(xiàn)嚴(yán)重的PDR表現(xiàn)，最終導(dǎo)致失明，這與糖尿病患者眼內(nèi)血管因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等高表達(dá)密切相關(guān)。國內(nèi)外許多學(xué)者研究表明抗VEGF藥物在DME的治療中優(yōu)于激光及糖皮質(zhì)激素，特別是對于早期DR患者[6-7]。2014年《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》中明確指出，針對DME建議予以抗VEGF治療[1]。目前有多種抗VEGF藥物(Avastin、Lucentis、Macugen、Aflibercept /Conbercept)已用于臨床[7]。READ、RIDE、RESTORE等大樣本臨床研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物安全、有效、副作用少，目前已成為DME的首選治療之一。 康柏西普(Conbercept)[5,8-9]是中國自主研發(fā)的新一代VEGF受體融合蛋白，也是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的擁有全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物Ⅰ類新藥。它能完全穿透血-眼屏障，競爭性抑制VEGF-A、VEGF-B、PIGF與受體結(jié)合，并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成?？蛋匚髌站哂卸喟悬c、親和力強、作用時間長等優(yōu)點，目前已成為臨床醫(yī)生治療DME的最佳治療方法之一[5]，與雷珠單抗相比，給藥頻次少，對于視力低于20/50的患者效果更好[8-9]。

對于合并DME的PDR患者，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)中PRP治療可取得較好的療效[10-12]，對于合并DME的NPDR患者抗VEGF藥物聯(lián)合激光治療可改善BCVA、降低CMT[13-14]。主要原因在于抗VEGF藥物可以降低PRP的副作用(減輕DME、玻璃體積血、激光損傷)，解決PRP遺留問題(促進(jìn)DME及視盤新生血管消退、VH吸收)，為PRP順利完成創(chuàng)造條件。VISTA及VIVD研究表明，在抗VEGF聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療DME的患者中，無論是先予以視網(wǎng)膜光凝還是先抗VEGF，在治療后的各個時間點BCVA均有提高，CMT均有所下降。侯力華等[13]用IVC聯(lián)合PRP治療合并DME的NPDR、SNPDR及PDR患者，治療后1wk，1、3、6、12mo的BCVA均優(yōu)于激光組，CMT均低于激光組。日本27間醫(yī)療機構(gòu)的2049眼的2a隨訪的回顧性分析表明：BCVA(LogMAR)的2a平均改善為-0.04±0.40，并且在46.3%的眼睛中獲得的最終BCVA>20/40?？筕EGF單一療法組(A組,427眼)，抗VEGF聯(lián)合療法組(B組,807眼)和未進(jìn)行抗VEGF療法的組(C組,815眼)的BCVA平均改善為-0.09±0.39，-0.02±0.40和-0.05±0.39，并且最終BCVA>20/40的眼睛百分比分別為49.4%，38.9%和52.0%[15]。本研究選取合并DME的SNPDR患者，與治療前相比，IVC聯(lián)合PRP治療合并DME的SNPDR(無論是先予以IVC或者PRP治療)，在大部分時間點BCVA均優(yōu)于單純PRP治療(對照組)，在1、3、6、12mo CMT也不同程度下降。這說明IVC聯(lián)合PRP治療效果優(yōu)于單純PRP治療，與國內(nèi)外者研究結(jié)果基本一致。

對于PDR患者，目前主張在玻璃體切割術(shù)前3～7d使用抗VEGF藥物[10-12]，但對于合并DME的SNPDR患者，抗VEGF藥物究竟應(yīng)在PRP之前還是之后使用，尚無定論。部分學(xué)者先完成PRP治療，降低病變進(jìn)展風(fēng)險，再予以玻璃體腔注射抗VEGF藥物，但PRP可能加重患者DME，最終可能增加患者玻璃體腔注藥頻次，增加患者感染風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。還有部分學(xué)者主張先予以玻璃體腔注射抗VEGF藥物[13]，減輕黃斑水腫，再行PRP術(shù)，這樣能有效保存患者中心視力，但少數(shù)患者病情加重出現(xiàn)玻璃體積血，甚至需要玻璃體切除手術(shù)治療。本研究基于國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，探討在合并DME的SNPDR患者中抗VEGF藥物的給藥時機選擇。結(jié)果表明，治療后3mo，IVC組較PRP組的BCVA有改善，CMT下降更加明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。故在3mo內(nèi)，對于合并DME的SNPDR患者而言，先予以IVC再行PRP在早期可以獲得較好的視功能、減輕黃斑水腫?？筕EGF藥物價格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且需要多次玻璃體腔內(nèi)注藥，眼內(nèi)感染風(fēng)險隨玻璃體腔注射次數(shù)增加而增加，如能減少注射次數(shù)，就能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少感染的發(fā)生。本文中隨訪12mo，IVC組的平均IVC次數(shù)要低于PRP組。這說明，對于合并DME的SNPDR患者，先予以IVC治療可在12mo內(nèi)減少患者IVC的給藥次數(shù)，降低患者感染風(fēng)險，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

PRP通過在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜造成凝固效應(yīng)，破壞病變區(qū)域的視網(wǎng)膜血管，減少視網(wǎng)膜耗氧量，降低眼內(nèi)VEGF的表達(dá)，減少新生血管的生成[3]。本研究三組中均有部分患者進(jìn)展為PDR(對照組14%，ICV組4%，PRP組7%)，三組對比差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明抗VEGF治療雖能降低眼內(nèi)VEGF濃度，減輕DME，降低出血風(fēng)險，但它并不是患者最終是否進(jìn)展為PDR的重要決定因素，視網(wǎng)膜的缺血缺氧程度才是進(jìn)展為PDR的重要決定因素。故PRP治療在SNPDR中還是具有重要地位，不能用IVC替代PRP治療，但合理運用抗VEGF治療可以讓SNPDR患者獲得較好的視功能。

綜上所述，在合并DME的SNPDR患者中，IVC聯(lián)合PRP治療優(yōu)于單純PRP治療，且在PRP治療之前予以玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，短期內(nèi)可以獲得更佳的BCVA、減輕黃斑水腫，長期觀察可減少IVC次數(shù)，降低患者感染風(fēng)險，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。