張景嵐，劉瑞寶

肝臟是多種惡性腫瘤的血行轉(zhuǎn)移器官，由于消化系統(tǒng)血流主要匯入門靜脈，腫瘤細(xì)胞可隨血液入肝，因此肝臟是其血源性轉(zhuǎn)移最好發(fā)的部位［1］。 有數(shù)據(jù)顯示無法行手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的5年生存率接近于0［2］，胃癌肝轉(zhuǎn)移5 年生存率不超過10%［3］。TACE 是目前廣泛應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤如肝癌的治療方法［4-5］，其包括 cTACE 和 DEB-TACE，與cTACE 相比DEB-TACE 具有更好的載體效應(yīng)，療效更好［6］，理論上抗腫瘤藥物能以可控和持續(xù)的方式釋放，從而提高化療栓塞效力，同時(shí)降低全身不良反應(yīng)［7］。 我院自 2017 年 11 月至 2018 年 11 月針對(duì)44 例消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者行碘油和載藥微球不同栓塞劑的TACE 治療，對(duì)其治療效果進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 收集2017 年11 月—2018 年11 月我院收治的消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者44 例，按照治療方案分為 DEB-TACE 組和 cTACE 組。DEB-TACE 組18 例。原發(fā)腫瘤部位為結(jié)腸癌10 例，胃癌 4 例，直腸癌 2 例，食管癌、 胰腺癌各 1 例。cTACE 組26 例。 原發(fā)腫瘤部位為結(jié)腸癌 10 例，胃癌 5 例，直腸癌 6 例，胰腺癌 5 例。 見表 1。

表1 患者的基線特征

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤有明確病理診斷；②原發(fā)腫瘤治療穩(wěn)定后經(jīng)影像學(xué)檢查（動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 等）確診肝內(nèi)有轉(zhuǎn)移病灶；③肝功能 Child-Pugh 分級(jí) A 或B 級(jí)；④ECOG 評(píng)分≤2 分；⑤白細(xì)胞≥3.5×109/L、血小板≥50×109/L、 凝血功能等指標(biāo)符合介入治療適應(yīng)證。 ⑥肝功能ALT、AST 在正常參考值上限的3 倍以內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pagh C 級(jí)；②凝血功能障礙；③患有嚴(yán)重的心血管疾?。ㄐ蠺ACE 治療前6 個(gè)月內(nèi)），如心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、恰當(dāng)藥物治療后仍無法控制的高血壓、充血性心力衰竭、需藥物治療的心律失常；④預(yù)期生存期＜3 個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres 栓塞微球加載化療藥方法 應(yīng)用CalliSpheres（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，江蘇，中國）載藥微球（100-300 μm），化療藥物應(yīng)用吡柔比星。 操作方法：①輕搖微球，用20 mL 注射器抽取載藥微球，將該注射器倒放靜置2～3 min，推出上清液（4～5 mL）；②用10 mL 注射器抽取5%葡萄糖溶液配置化療藥（40 mg），用三通連接微球20 mL 注射器與化療藥10 mL 注射器，混合4～5 次，直至混合均勻，靜置30 min 載藥；③載藥完畢后，以10 mL 注射器抽取非離子對(duì)比劑，以1∶1 的比例混合載藥微球溶液與對(duì)比劑，混合均勻后，靜置5 min 后備用。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均完善相關(guān)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查：生化系列、血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等，心、肺功能檢查，影像學(xué)檢查包括增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI，必要時(shí)行PET-CT 檢查。

1.2.3 治療過程 患者局部麻醉后，用Seldinger 技術(shù)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，選用5 F 導(dǎo)管置于肝動(dòng)脈開口，高壓注入對(duì)比劑，行肝動(dòng)脈造影確定腫瘤供血?jiǎng)用}、數(shù)目、大小、部位及側(cè)支血供等情況。 DEB-TACE組將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，將負(fù)載40 mg 吡柔比星的CalliSphere 載藥微球，栓塞肝內(nèi)病灶至腫瘤血管血流中斷，必要時(shí)配合明膠海綿顆粒（350～560 μm）追加栓塞效果。 cTACE 組將微導(dǎo)管超選至腫瘤靶血管內(nèi)，將栓塞劑超液化碘油（10～20 mL）、吡柔比星40 mg 的混合劑栓塞肝內(nèi)病灶，以確保已注入碘油沉積于患者腫瘤組織內(nèi)，同時(shí)配合明膠海綿顆粒（350～560 μm）栓塞肝內(nèi)病灶至腫瘤血管血流中斷。 術(shù)后穿刺部位加壓24 h，進(jìn)行常規(guī)保肝、止痛、抗感染治療。 所有患者每次治療前后1 周及1 個(gè)月常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng) CT 或 MRI。 治療間隔≥1 個(gè)月。

1.2.4 近期療效評(píng)價(jià) ①治療4～6 周后行增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 檢查評(píng)價(jià) 局部病灶控制情況，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR） ，疾病進(jìn)展（PD），疾病穩(wěn)定（SD）（詳見表 2）。 客觀緩解率（ORR） 為 CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。 ②對(duì)比患者每次治療前 1 周與治療后 1 周、1 個(gè)月肝功能：ALT、AST、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）水平變化。③根據(jù)國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0 版（CTCAE V5.0）評(píng)價(jià)術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況。

表2 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

DEB-TACE 組 ORR 為 55.6%，高于 cTACE 組的23.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 疾病控制率 DEB-TACE 組 88.89%高于 cTACE 組 53.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3、圖 1。

表3 近期治療效果比較

圖1 典型病例影像表現(xiàn)

2.2 肝功能及相關(guān)血液指標(biāo)變化

術(shù)前，兩組 ALT、AST、ALB、DBIL 及 TBIL 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 周，兩組ALT、AST、DBIL 及 TBIL 均出現(xiàn)不同程度的升高，且cTACE 組升高程度明顯高于DEB-TACE 組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后 1 周 ALB 出現(xiàn)下降，cTACE 組下降程度高于DEB-TACE 組，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后 1 個(gè)月ALT、AST、ALB、DBIL 及 TBIL 恢復(fù)正常，兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.3 不良反應(yīng)和并發(fā)癥

兩組術(shù)后（≤24 h）出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為疼痛、惡心嘔吐和發(fā)熱，DEB-TACE 組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于cTACE 組，兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后給予對(duì)癥治療后癥狀均可緩解。 兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、 膽道損傷或感染、消化道出血、肝膿腫、腫瘤破裂出血、骨髓抑制及心臟毒性表現(xiàn)等嚴(yán)重并發(fā)癥。 見表5。

表4 手術(shù)前后肝功能變化比較

表5 術(shù)后常見不良反應(yīng)比較 n（%）

3 討論

TACE 是近年來針對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤廣泛應(yīng)用的介入技術(shù)。DEB-TACE 通過TACE 的方法將載藥微球和加載的化療藥注入腫瘤供養(yǎng)血管內(nèi)，微球以可控和持續(xù)的方式釋放已經(jīng)加載的化療藥物，使腫瘤內(nèi)藥物濃度增加，而正常肝組織及全身藥物濃度相對(duì)較低［8］。 本研究結(jié)果顯示，DEB-TACE 組的近期療效高于 cTACE 組，與既往文獻(xiàn)相仿［9-11］。 cTACE 治療，主要是通過肝動(dòng)脈將碘化油和化療藥物混合均勻的乳劑進(jìn)行栓塞，由于肝轉(zhuǎn)移瘤血管較少血供不豐富，碘油乳劑進(jìn)入腫瘤內(nèi)比較困難，即使進(jìn)入腫瘤內(nèi)也很難沉積，且易被沖涮、流失，造成血管再通，故cTACE 治療效果不理想［12］。而載藥微球剛好可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)栓塞劑的這些缺點(diǎn)。 它的主要優(yōu)勢是：①微球中藥物的釋放通過聚乳酸和乳酸/羥基乙酸共聚物、 解離擴(kuò)散及解吸附等方法，使微球中的藥物釋放速度變慢，成為長效制劑；②載藥微球表面光滑、大小均一，利于靶向選擇相應(yīng)的血管；③載藥微球具有極好的可變彈性，可壓縮可恢復(fù)，可與血管完美嵌合，使栓塞更徹底［2］。載藥微球的這些特點(diǎn)使腫瘤中大量的化療藥物得以維持，導(dǎo)致腫瘤更顯著的壞死。

通過本次回顧性分析，可發(fā)現(xiàn)TACE 術(shù)后可出現(xiàn)肝功能一定程度的損傷，DEB-TACE 組的損傷程度低于cTACE 組，且術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生率，DEBTACE 組低于cTACE 組。 原因可能為液體碘油能進(jìn)入肝竇和肝靜脈，同時(shí)其更容易導(dǎo)致返流，從而加重對(duì)周圍肝組織的損傷。 化療藥物-碘油乳化劑不穩(wěn)定，乳劑的部分藥物會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致藥物局部釋放的不可控制性，從而增加與化療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)［13］。 而微球粒徑較大不能到達(dá)肝竇和毛細(xì)血管網(wǎng)，一定程度上降低了小膽管及肝細(xì)胞損傷的風(fēng)險(xiǎn)和程度［14］。 有薈萃分析報(bào)道，DEB-TACE 在術(shù)后常見的不良反應(yīng)發(fā)生率比傳統(tǒng)cTACE 更低［15］。有數(shù)據(jù)證實(shí)cTACE 和DEB-TACE 在毒性方面的相似性，而DEB-TACE 發(fā)生嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率略低于cTACE［16］。 本研究所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。 可看出CalliSpheres 載藥微球作為新型TACE 栓塞劑是相對(duì)安全有效的，其對(duì)肝功能的影響及術(shù)后常見不良反應(yīng)及并發(fā)癥均在可接受范圍之內(nèi)，且可能在栓塞后綜合征的發(fā)生率方面低于傳統(tǒng)碘化油。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球栓塞治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移瘤的治療效果優(yōu)于cTACE治療，且術(shù)后對(duì)肝功能的損傷及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于cTACE 治療。 但是本研究例數(shù)較少，存在一定的局限性，需要多中心和更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。