王飛，江紅娟，鄭小春，葉曉蘭，葉強

[浙江省人民醫(yī)院(杭州醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院)藥學部，杭州 310014]

洛索洛芬鈉是丙酸類前體型非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物(trans-OH體)后，通過抑制前列腺素生成過程中的限速酶環(huán)氧合酶(cyclooxygenase)，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。該藥1986年在日本上市，1999年在我國上市[1-2]。與其他NSAIDs比較，洛索洛芬具有起效快、抗炎強、消化道不良反應(yīng)(ADR)小等特點，廣泛應(yīng)用于類風濕關(guān)節(jié)炎手術(shù)后、外傷后及拔牙后消炎鎮(zhèn)痛，以及急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛等[3]。

近年來，該藥在臨床廣泛應(yīng)用，上市后有零星ADR報道，但未見全面統(tǒng)計分析，筆者檢索該藥近20年來發(fā)生ADR的文獻進行匯總分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“洛索洛芬”和“Loxoprofen”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學信息查詢系統(tǒng)、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)、PubMed數(shù)據(jù)庫檢索2000 年1月—2018年12月洛索洛芬不良反應(yīng)發(fā)生情況。研究對象均明確診斷為ADR，一般資料包括性別、年齡、原患疾病、聯(lián)合用藥、ADR發(fā)生時間、ADR 臨床表現(xiàn)與累及器官、干預措施、ADR轉(zhuǎn)歸等信息。以上一般資料≥3項記錄不詳者剔除，臨床研究、綜述、病例系列報道文章、同一病例不同期刊重復報道和未說明、未驗證到可能由洛索洛芬所致剔除，共篩選出該藥ADR文獻20篇，涉及嚴重不良反應(yīng)患者21例。

1.2方法 從患者性別和年齡、既往過敏史及ADR史、原患疾病、患者使用該藥后ADR發(fā)生時間、ADR累及損害系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR用藥情況及干預措施和轉(zhuǎn)歸情況6個方面分析嚴重ADR病例資料。

2 結(jié)果

2.1患者性別與年齡 21例嚴重ADR病例中，男5例(23.81%)，女16例(76.19%)?；颊吣挲g26～87歲，平均(53.19±19.21)歲，其中20～40歲8例(38.10%)，各年齡段發(fā)生ADR性別分布情況見表1。

表1 發(fā)生嚴重ADR患者性別與年齡分布情況

2.2既往過敏史及ADR史 21例ADR中，既往有過敏史者1例(4.76%) ：1例對安乃近和去痛片過敏；既往無過敏史者4例 (19.05%)；未注明16例 (76.19%)。1例患者曾使用常規(guī)劑量甲芬那酸片后肝酶升高，其余患者都未提及ADR史，可能與臨床醫(yī)師診療時重視不夠有關(guān)。

2.3原患疾病構(gòu)成 21例ADR病例中，原患疾病20種，1例未記載。其中發(fā)熱4例(19.05%)，占比最大，其次為牙痛3例(14.30%)，見表2。

2.4嚴重ADR發(fā)生時間 21例嚴重ADR中，ADR發(fā)生時間<1 d7例(33.33%)，≥1～3 d5例(23.81%)，>3～30 d8例(38.10%)，未記錄發(fā)生時間1例(4.76%)。發(fā)生ADR時間最短30 min，為1例48歲女性患者，因“牙疼”口服洛索洛芬鈉180 mg，30 min后出現(xiàn)全身變態(tài)反應(yīng)，然后意識不清，跌倒在地，被家屬送至醫(yī)院?？紤]“過敏性休克”，立即給予吸氧(3 L·min-1)，肌內(nèi)注射腎上腺素0.5 mg，并給予地塞米松10 mg、甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注，多巴胺180 mg持續(xù)微泵，并大量補液。后入院治療1周，生命體征恢復正常出院。發(fā)生ADR最長時間為30 d，為1例76歲女性患者，因跌倒導致腰椎骨折服用洛諾昔康，出現(xiàn)雙腿水腫、厭食癥和瘙癢。第一次入院后停用洛諾昔康，腎臟范圍的蛋白尿迅速消失，未使用類固醇或細胞毒藥物治療。2周后患者癥狀改善，腎功能完全恢復并出院。第一次出院后，該患者停止口服NSAID治療背痛，改用洛索洛芬貼片5次。30 d后再次出現(xiàn)周圍水腫復發(fā)、嚴重厭食癥和瘙癢。第二次入院停用洛索洛芬貼劑后所有癥狀迅速改善。入院1周后，24 h尿液采集顯示蛋白排泄量0.14 g。停藥后血清肌酐水平立即改善，2個月后完全恢復。

表2 洛索洛芬嚴重ADR原患疾病情況

2.5嚴重ADR累及損害系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 21例嚴重ADR中，2例患者累及多個系統(tǒng)不良反應(yīng)，所以表3中累及損害系統(tǒng)的合計總例次數(shù)大于21例，構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表3。

2.6嚴重ADR用藥情況及干預和轉(zhuǎn)歸 21例嚴重不良反應(yīng)，單獨用藥9例(42.86%)，合并用藥12例(57.14%)。ADR發(fā)生后停用該藥并接受后續(xù)干預治療：1例71歲婦女因發(fā)熱接受洛索洛芬治療，發(fā)生間質(zhì)性肺炎，停藥后靜脈滴注頭孢曲松2.0 g·d-1，治療7 d，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg·d-1，治療3 d，17 d后癥狀顯著改善；1例38歲男性患者因感冒服用洛索洛芬發(fā)生唇、口腔黏膜糜爛、陰莖頭糜爛，停藥后口服鹽酸伐昔洛韋1 000 mg·d-1，連續(xù)5 d，8 d后癥狀消失。ADR恢復時間：<1 d 6例(28.57%)，1～3 d2例(9.52%)，4～30 d9例(42.86%)，>30 d3例(14.29%)，未明確記錄時間1例(4.76%)。其中嚴重ADR發(fā)生后恢復時間最短，為2 min，最長8個月。由于停藥及時和積極治療，21例患者全部治愈或好轉(zhuǎn)，未發(fā)生死亡事件。

表3 嚴重ADR累及損害系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

3 討論

洛索洛芬所致ADR的類型以變態(tài)反應(yīng)和消化系統(tǒng)為主。變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)為哮喘、過敏性休克、單側(cè)眼瞼血管性水腫。該藥導致變態(tài)反應(yīng)的機制可能為：抑制COX活性，阻斷PGs生物合成，脂氧化酶催化的代謝產(chǎn)物白三烯生成增加，白三烯是強烈的致炎反應(yīng)遞質(zhì)，容易導致變態(tài)反應(yīng)，還可引起支氣管收縮，血管通透性增加，白細胞粘附于血管壁，并可導致水腫[24]。臨床表現(xiàn)為：全身皮疹、血壓驟降、神志障礙，哮喘，血管性水腫等。

上述1例患者有哮喘疾病史，有非甾體抗炎藥——安乃近、去痛片過敏史，在服用洛索洛芬鈉片、金天格膠囊、腎骨膠囊時，出現(xiàn)哮喘、憋氣、呼吸困難等癥狀。經(jīng)檢索文獻，未見兩種中成藥誘發(fā)哮喘不良反應(yīng)的相關(guān)報道，由此判斷ADR很有可能由洛索洛芬引起。本例患者由于干預及時，癥狀緩解較快，但也提示臨床醫(yī)生一定要謹慎用藥，用藥前仔細詢問患者支氣管喘息既往史、過敏史，應(yīng)盡早告知患者可能發(fā)生的ADR情況，患者在服藥期間應(yīng)密切觀察，如遇突發(fā)異常情況應(yīng)及時處置，保障生命安全。

洛索洛芬所致ADR中消化系統(tǒng)以肝損傷為主，基本上所有 NSAIDs 均可造成肝臟損害，其表現(xiàn)可以是肝酶輕度升高，也可以是肝細胞壞死，NSAIDs使用者的肝病發(fā)生率通常是普通患者的2.3倍[25]。文獻中1例來氟米特、洛索洛芬鈉聯(lián)合應(yīng)用致嚴重藥物性肝損傷、癥狀性癲、多器官功能障礙綜合征(MODS)，兩者均為前體藥物，均需經(jīng)肝藥酶轉(zhuǎn)化成活性代謝物；這兩種藥物及其代謝產(chǎn)物的血漿結(jié)合率均>90%，可能存在血漿結(jié)合競爭，使原形藥或代謝物游離藥量增加，引起一系列不適而進一步造成患者出現(xiàn)肝性腦病后昏迷，進而出現(xiàn)MODS[10]。通過該病例，兩種易致肝損傷藥物聯(lián)用可能導致嚴重肝損傷的發(fā)生，所以臨床醫(yī)師在使用可能導致肝損傷藥物時，尤其是聯(lián)用兩種及以上易致肝損傷藥物時，應(yīng)仔細詢問患者有無肝臟基礎(chǔ)疾病，給藥前告知患者服藥過程中可能出現(xiàn)的ADR癥狀，一旦有不適應(yīng)及時就診，建議定期監(jiān)測肝功能。洛索洛芬所致消化系統(tǒng)ADR文獻中，有1例多發(fā)性回腸潰瘍而導致大量腸出血的病例。洛索洛芬抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，從而干擾前列腺素PG生物合成，同時也抑制了保護胃腸生理PG，此類PG減少，使胃腸道膜失去保護屏障，從而容易發(fā)生胃腸道損害[24]。臨床表現(xiàn)為心慌、氣短、惡心嘔吐、上腹疼痛、反酸等。因此，活動性消化道潰瘍或既往曾復發(fā)潰瘍患者禁用該藥，若一定要用，建議同時給于胃黏膜保護劑。

文獻報道中有3例應(yīng)用洛索洛芬導致腎損害。NSAIDs阻斷環(huán)氧化酶，導致花生四烯酸途徑轉(zhuǎn)到脂氧合酶途徑，產(chǎn)生大量血管活性白三烯，導致腎小球通透性升高[26]。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用洛索洛芬鈉時，應(yīng)注意其可能導致的腎臟損害，隨時觀察及監(jiān)測患者病情變化。對于合并腎臟損害的患者必須慎用和(或)禁用該藥物，用藥過程中要及時對腎臟功能進行監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)異常要立刻停止用藥。另有3例導致神經(jīng)系統(tǒng)ADR，臨床表現(xiàn)為癲和眩暈，3例心血管系統(tǒng)異常，臨床表現(xiàn)為血壓升高，嚴重癥狀性心動過緩，肌紅蛋白升高。在使用該類NSAIDs前，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細詢問患者病史，如是否合并高血壓，因洛索洛芬可抑制PGs合成，導致水鈉潴留，排鈉激素分泌增加，使外周血管阻力增高，血壓升高[27]。在使用過程中，需注意加強對患者血壓和血液動力學指標監(jiān)測，及時調(diào)整用藥方案，以避免卒中等嚴重心腦血管事件發(fā)生。文獻中有1例血液系統(tǒng)ADR，臨床表現(xiàn)為血小板減少，幾乎所有NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血時間延長。

鑒于洛索洛芬ADR報道，其中新發(fā)現(xiàn)的嚴重ADR肌紅蛋白升高，癲，橫紋肌溶解，反復昏厥、饑餓、 出汗、心悸和午飯前手指顫抖，唇、口腔黏膜糜爛、陰莖頭糜爛，嚴重癥狀性心動過緩等在說明書中未載入，經(jīng)報道后可以在后續(xù)說明書修改中增加新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。并有以下幾點建議：①臨床醫(yī)生開處方前仔細詢問患者是否有支氣管喘息既往史、過敏史，高血壓史等，需要告知患者可能發(fā)生的ADR及應(yīng)對措施，確?；颊哂盟幇踩?。②避免肝腎功能損害者使用，以免加重肝腎負擔，導致惡化病情。若使用該類藥物，需要在用藥期間定期檢查肝功能、尿常規(guī)和腎功能。③活動性消化道潰瘍或既往曾復發(fā)潰瘍患者禁用該藥，若一定要用，建議同時給予胃黏膜保護劑。④避免同時使用兩種或更多種NSAID，以免增加胃腸道ADR及出血傾向。⑤避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用，以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向。⑥洛索洛芬對血小板 COX 的抑制作用致使血小板迅速破壞而產(chǎn)生 ADR，臨床醫(yī)生要囑咐患者用藥期間定期檢查血常規(guī)，尤其是病程較長的患者。⑦老年患者慎用。