胡堃，張麗，張寶喜，楊德智，呂揚(yáng)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所晶型藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新版《計(jì)劃生育：全球服務(wù)提供者手冊(cè)》，臨床常用女性避孕節(jié)育藥具按照作用時(shí)間長(zhǎng)短可歸納為緊急避孕藥、短效避孕藥、長(zhǎng)效避孕藥具等[1]。目前常用女性避孕節(jié)育藥具仍存在藥用成分大多為激素類且不良反應(yīng)明顯等問題，因此研發(fā)更具多樣性且安全、有效、可逆的女性避孕節(jié)育藥具任務(wù)緊迫。

1 緊急避孕藥

緊急避孕藥是一類用于女性在無保護(hù)性生活或使用其他避孕措施失敗后預(yù)防非意愿妊娠的應(yīng)急性口服避孕藥。其用法簡(jiǎn)單、療效確切、不良反應(yīng)小、幾乎無禁忌證，但其有效性略低于其他臨床常用女性避孕節(jié)育器具。

1.1緊急避孕藥發(fā)展歷史 最早的緊急避孕藥處方為炔雌醇(ethinyl estradiol，EE)和左炔諾孕酮(levonorgestrel，LNG)。該方案因含有相對(duì)高劑量雌激素，不良反應(yīng)尤其是胃腸道不良反應(yīng)(如惡心和嘔吐等)較突出，現(xiàn)已被臨床棄用[2]。目前常用的緊急避孕藥主要有單一孕激素LNG以及選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)藥米非司酮(mifepristone，RU486)和醋酸烏利司他(ulipristal acetate，UPA)。

LNG為臨床應(yīng)用最早的非處方藥，諸多注冊(cè)上市產(chǎn)品包括毓婷?、金毓婷?、保仕婷?等。由于其幾乎無任何禁忌證，不良反應(yīng)輕，被用作緊急避孕的首選藥物[3]。

RU486是第一代選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)藥[4]，能經(jīng)多種作用機(jī)制產(chǎn)生避孕療效，主要機(jī)制是抑制排卵。一項(xiàng)對(duì)性生活未采取避孕措施或避孕失敗后120 h內(nèi)要求緊急避孕女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，復(fù)方米非司酮(RU486 30 mg和雙炔失碳酯5 mg)組避孕有效率較LNG組高14.58%[5]。另一項(xiàng)對(duì)未采取避孕措施而發(fā)生性生活后72 h內(nèi)女性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，RU486組避孕成功率較LNG組高25%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低15%[6]。

UPA被譽(yù)為第二代選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)藥，其主要作用機(jī)制為推遲排卵，可通過延遲黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)水平開始升高的時(shí)間或者推遲LH峰值發(fā)生，抑或直接抑制卵泡破裂而發(fā)揮作用[7]，可在無保護(hù)性生活后120 h(5 d)內(nèi)持續(xù)高效發(fā)揮緊急避孕作用[8]。這是緊急避孕藥有效時(shí)段擴(kuò)展的重大進(jìn)步。需要注意的是，肥胖女性(體質(zhì)量指數(shù)>25)使用緊急避孕藥的避孕失敗風(fēng)險(xiǎn)較體質(zhì)量指數(shù)正常女性高。但使用UPA的避孕失敗風(fēng)險(xiǎn)比LNG更小，因此建議肥胖女性優(yōu)先選用UPA[9]。

在藥物合用方面，一項(xiàng)評(píng)估復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COCs)使用者使用UPA和LNG緊急避孕的效價(jià)分析指出，在漏服COCs時(shí)，UPA作為緊急避孕藥的效價(jià)比更高[10]。

RU486和UPA在避孕成功率及不良反應(yīng)發(fā)生率方面均優(yōu)于LNG，其中UPA更是將緊急避孕藥的有效時(shí)限由72 h擴(kuò)展至120 h，且對(duì)于肥胖及合用COCs的女性有顯著優(yōu)勢(shì)，未來可用作緊急避孕的主要藥物。

1.2緊急避孕藥的安全性 現(xiàn)有研究表明，緊急避孕藥常見不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、月經(jīng)周期變化、不規(guī)則陰道出血等，且通常為輕微和一過性，一般無需特殊處理[11]。一項(xiàng)評(píng)估哺乳期間使用緊急避孕藥LNG的研究顯示，其不會(huì)影響哺乳嬰兒健康和發(fā)育，也不會(huì)影響母乳量[12]。目前尚無與緊急避孕藥使用相關(guān)的死亡病例或嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

但緊急避孕藥避孕失敗時(shí)可能增加異位妊娠概率，在臨床使用中應(yīng)特別注意。兩項(xiàng)針對(duì)緊急避孕藥與異位妊娠之間關(guān)系的Meta分析結(jié)果均顯示，緊急避孕藥是導(dǎo)致異位妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[13-14]。

2 短效避孕藥

COCs是目前短效避孕藥中使用最為廣泛的藥用形式，一般由雌激素和孕激素配制而成，通過抑制排卵、改變子宮內(nèi)膜環(huán)境、改變宮頸粘液的性狀、阻止精子穿透、抗著床等實(shí)現(xiàn)避孕目的。與緊急避孕藥和長(zhǎng)效避孕藥具相比，COCs具有安全、有效、舒適的特點(diǎn)，適用于幾乎所有具有避孕需求的育齡女性[15]。

2.1COCs的發(fā)展歷程

2.1.1COCs中孕激素不斷升級(jí)換代 COCs中所含孕激素的不斷升級(jí)換代，不僅使COCs的避孕效果逐漸提高，藥物不良反應(yīng)也不斷減小。至今，COCs中孕激素共經(jīng)歷了4代發(fā)展歷程(表1)。

第一代孕激素[16]包括炔諾酮(norethisterone，NET)、異炔諾酮(tibolone)、甲地孕酮(megestrol)，均為雄激素衍生物，活性較弱，達(dá)到避孕效果所需劑量較大，不良反應(yīng)較大。

第二代孕激素[16]以炔諾孕酮(norgestrel，NG)和LNG為代表。其中NG的孕激素活性比NET強(qiáng)100倍，抗雌激素活性強(qiáng)10倍。LNG比NG強(qiáng)1倍。雖然第二代孕激素活性較強(qiáng)，但其雄激素活性也很強(qiáng)，易出現(xiàn)體質(zhì)量增加、痤瘡、面部毛發(fā)生長(zhǎng)等雄激素相關(guān)不良反應(yīng)。

第三代孕激素[17]包括去氧孕烯(desogestrel，DSG)、孕二烯酮(gestodene)、諾孕酯(norgestimate，NGM)等，活性極強(qiáng)，能夠有效抑制排卵，還可使宮頸黏液變稠，阻止精子穿越宮頸，使避孕效果大大提高。其與性激素球蛋白結(jié)合能力弱，幾乎無雄激素等相關(guān)不良反應(yīng)。第三代孕激素還具有預(yù)防卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌作用。此外，同第二代孕激素一樣，仍會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留，且發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)性高于第二代孕激素。

第四代孕激素[18]的代表為屈螺酮(drospirenone，DRSP)，它與前3代孕激素結(jié)構(gòu)完全不同，更接近于天然孕激素。在保持高效避孕作用的同時(shí)，可有效對(duì)抗傳統(tǒng)孕激素引起的水腫和體質(zhì)量上升。同時(shí)還繼承了第三代孕激素對(duì)一些惡性腫瘤的預(yù)防效果，對(duì)女性生育能力和后代的健康發(fā)育無不良影響，停藥后即可懷孕。

2.1.2COCs中雌激素劑量不斷降低 由于COCs不良反應(yīng)和血栓風(fēng)險(xiǎn)與其激素含量呈正相關(guān)，降低COCs中雌、孕激素含量可有效降低服用者心腦血管疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[19]，故在不影響避孕效果前提下，自COCs誕生以來其中雌激素劑量持續(xù)下降(圖1)。

首個(gè)上市的COCs藥物Enovid?，主成分為炔雌醇甲醚(mestranol)[20]。炔雌醇甲醚在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化成EE并與受體結(jié)合發(fā)揮作用，藥效較EE低。因此目前國(guó)內(nèi)外廣泛使用的COCs，所含雌激素以EE為主。2003年某些研究者提出了含極低劑量雌激素COC(very-low-dose estrogen combined oral contraceptives，VLE-COC)的概念[21]，即COCs中EE含量?jī)H為15～25 μg。目前，已有EE低至10 μg的產(chǎn)品，如2010 年在美國(guó)注冊(cè)上市的Lo Loestrin Fe?(復(fù)方醋酸炔諾酮片)。目前我國(guó)也已有含EE20 μg的COCs產(chǎn)品注冊(cè)上市，如欣媽富隆?、優(yōu)思悅?等。

2.2新型COCs研究進(jìn)展

2.2.1COCs中新型雌激素與天然雌激素的應(yīng)用 在降低EE劑量時(shí)，一些不良反應(yīng)更小的新型雌激素和天然雌激素也被研發(fā)出來，如對(duì)肝功能影響更小、生物活性更好的新型雌激素戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)以及對(duì)肝功能和靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism，VTE)影響更小的天然雌激素雌四醇(estetrol，E4)等[22]。目前已有含天然雌激素雌二醇(estradiol，E2)1.5 mg的產(chǎn)品注冊(cè)上市，商品名為NOMAC/E2?。另有含EV和地諾孕素(dienogest，DNG)的四相片(商品名Qlaira?)、以及含E4和LNG或依托孕烯(etonogestrel，ET)的COCs產(chǎn)品注冊(cè)上市[23]。

表1 COCs發(fā)展歷程

圖1 COCs中雌激素劑量變化趨勢(shì)

2.2.2COCs中新型孕激素的應(yīng)用 前三代孕激素，如NET、LNG和孕二烯酮在結(jié)構(gòu)上類似于睪酮，因此常具有雄激素樣作用(引起痤瘡、多毛癥和水鈉潴留)。而第四代孕激素，如醋酸諾美孕酮(nomegestrol acetate，NOM-AC)、普美孕酮和曲美孕酮等多為孕酮衍生物，能與孕激素受體特異性結(jié)合，不與或極少與雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，可將雄激素、雌激素和糖皮質(zhì)激素效應(yīng)降到最低，因此沒有第三代孕激素導(dǎo)致水鈉潴留或發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)。此外，NOM-AC還對(duì)子宮內(nèi)膜癌、痛經(jīng)、經(jīng)血過多等多種婦科疾病具有潛在治療作用[24]。第四代孕激素的廣泛應(yīng)用，在提高避孕成功率的基礎(chǔ)上有望進(jìn)一步提高COCs的安全性和可接受性。

2.2.3多相COCs的應(yīng)用 迄今大多數(shù)COCs產(chǎn)品中一個(gè)服藥周期內(nèi)的配方，即所含雌、孕激素的成分和劑量，都是相同的。在多相片開發(fā)上市后，將這類產(chǎn)品稱為單相片。多相型COCs模擬正常周期中雌、孕激素的變化趨勢(shì)，通過調(diào)節(jié)每一服藥周期內(nèi)雌、孕激素的劑量，在確保避孕效果的基礎(chǔ)上提高了安全性，同時(shí)能夠更好地控制月經(jīng)周期。

2010 年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)主要活性成分為EV和DNG的四相口服避孕藥Natazia?上市。Natazia?配方中包含4種不同的雌激素與孕激素比例規(guī)格：EV 3 mg、EV 2 mg / DNG 2 mg、EV 2 mg / DNG 3 mg和EV 1 mg。在北美和歐洲的臨床試驗(yàn)中，Natazia?的珍珠指數(shù)(pearl index，PI，即每100 名女性使用某種避孕辦法1年所發(fā)生的妊娠數(shù))分別為1.64和1.01，避孕效果較好[25]。

3 長(zhǎng)效避孕藥具

長(zhǎng)效避孕藥具基本都是緩控釋制劑，主要成分是人工合成孕激素與長(zhǎng)效雌激素，其作用機(jī)制是依靠藥具內(nèi)避孕藥物持續(xù)釋放而起到抑制排卵、抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)等藥理作用達(dá)到長(zhǎng)效避孕的目的。長(zhǎng)效避孕藥具品種多樣化，包括長(zhǎng)效口服避孕藥、長(zhǎng)效避孕針劑、皮下埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device，IUD)、陰道環(huán)和透皮貼劑等。相比COCs，長(zhǎng)效避孕藥具無需每天服藥，一次給藥后藥物在體內(nèi)緩慢恒定釋放，維持有效避孕濃度，能發(fā)揮幾個(gè)月甚至幾年避孕作用，從而提高使用者的依從性和滿意度，大幅度降低意外懷孕發(fā)生率。

3.1長(zhǎng)效避孕藥具的發(fā)展歷程 IUD的歷史最為悠久，于20世紀(jì)60年代開始廣泛研制。隨后，SIEGEL于1963年首先報(bào)道了緩釋注射劑用于女性避孕的研究，使長(zhǎng)效避孕針劑進(jìn)入了人們的視野。1966年，美國(guó)人口理事會(huì)開始研發(fā)世界上最早的LNG皮下埋植避孕技術(shù)，其產(chǎn)品于20世紀(jì)80年代于歐洲上市[26]。在長(zhǎng)效口服避孕藥方面，雖然國(guó)外研發(fā)先于我國(guó)，但至今尚無該類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，我國(guó)于1969年研制出3種長(zhǎng)效口服避孕藥：復(fù)方炔諾孕酮、復(fù)方炔雌醚和復(fù)方16 -次甲基氯地孕酮[27]。陰道環(huán)用于避孕最早可以追溯到1970 年開發(fā)研制的安宮黃體酮避孕環(huán)，它也是第一個(gè)陰道用控釋給藥系統(tǒng)[28]。透皮避孕貼劑是最新的長(zhǎng)效避孕藥具之一，于1999年進(jìn)入臨床，并在2002年獲準(zhǔn)上市。

3.2長(zhǎng)效避孕藥

3.2.1長(zhǎng)效口服避孕藥 傳統(tǒng)短效口服避孕藥在一個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)需連續(xù)服藥21 d，給服藥者帶來了極大不便，且漏服風(fēng)險(xiǎn)極高。因此人們?cè)O(shè)想用每個(gè)月經(jīng)周期服藥一次的長(zhǎng)效口服避孕藥來代替短效藥，其代表藥物為復(fù)方炔諾孕酮，珍珠指數(shù)為2.0。但是長(zhǎng)效口服避孕藥中的雌激素劑量比短效藥的月合計(jì)用藥劑量高4.5～4.8倍，因此不良反應(yīng)非常明顯，導(dǎo)致其續(xù)用率較低。鑒于已被證實(shí)長(zhǎng)期使用高劑量雌激素的巨大風(fēng)險(xiǎn)， 長(zhǎng)效口服避孕藥在臨床已不常用[29]，目前已經(jīng)被優(yōu)質(zhì)且不良反應(yīng)小的短效產(chǎn)品所替代。

3.2.2長(zhǎng)效避孕針劑 長(zhǎng)效避孕針劑或避孕緩釋注射劑是指將雌、孕激素經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射進(jìn)入人體，藥物持續(xù)緩慢地釋放維持體內(nèi)有效濃度以達(dá)到長(zhǎng)期避孕效果，如能按時(shí)注射，珍珠指數(shù)僅為0.3。根據(jù)成分不同可分為雌孕激素復(fù)方制劑和單純?cè)屑に刂苿?。目前?duì)于長(zhǎng)效避孕針劑或避孕緩釋注射劑的研究熱點(diǎn)主要是尋找水溶性更好的LNG-環(huán)丁基羧酸酯和LNG-丁酸酯(levonorgestrel butyrate，LNG-B)等LNG前藥[30]。

3.3長(zhǎng)效避孕器具

3.3.1IUD IUD是一種放置于子宮內(nèi)可避孕多年的給藥裝置。按其所含材料/活性成分，分為含銅IUD和宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(intrauterine system，IUS)兩類。

目前常用的IUS主要為L(zhǎng)NG宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)，其通過所含LNG抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)虹膜化、干擾受精卵著床而發(fā)揮避孕作用[31]。一種在英國(guó)上市的LNG-IUS(商品名：Liletta?)，內(nèi)含有LNG和聚二甲基硅氧烷的混合物，可緩慢釋放4年，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，若通過其使用期限將延長(zhǎng)至7年[32]。

3.3.2皮下埋植劑 皮下埋植避孕藥是將孕激素與塑膠或硅橡膠等緩釋材料制成膠囊或小棒，植入皮下后緩慢、恒定地釋放藥物入血，釋藥期限長(zhǎng)達(dá)3～5年。珍珠指數(shù)為0.5，還可緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛。目前進(jìn)入臨床研究的新型皮下埋植劑有以新型孕激素烯諾孕酮(nestorone，NES)和NOM-AC為典型代表藥物的非降解型皮下埋植劑以及生物降解型皮下埋植劑Capronor?和Anuelle?等[33]。

3.3.3陰道環(huán) 陰道環(huán)一般以硅橡膠為載體，常見有效成分是ET、孕酮、甲地孕酮等，主要特點(diǎn)是可自行取放。由德國(guó)Silesia公司生產(chǎn)的孕酮陰道環(huán)Progering?、Fertiring?已在智利和秘魯上市，其所含黃體酮可以延長(zhǎng)女性哺乳期閉經(jīng)，減少出血，提高血紅蛋白水平，改善貧血狀態(tài)，用于哺乳期避孕具有較大優(yōu)勢(shì)。Nestorone?作為EE與NES的復(fù)方1年用陰道環(huán)，可減弱激素相關(guān)不良反應(yīng)，避免雄激素樣不良反應(yīng)，使用21 d，取出7 d，可連續(xù)使用13個(gè)周期[25]。

3.4長(zhǎng)效外用避孕制劑(透皮避孕貼劑) 透皮貼劑系指將原料藥物與適宜的材料制成的黏貼在皮膚上的一種薄片狀制劑，避孕藥物可透過皮膚表層，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體循環(huán)而發(fā)揮療效[34]。常用透皮避孕貼劑的使用方法為每周1貼，可維持穩(wěn)態(tài)激素水平，在提供避孕的同時(shí)保持良好的月經(jīng)模式。LI等[35-36]研制了一種新型可生物降解的聚乳酸針頭和聚乳酸微針貼片，避孕有效期為1個(gè)月。

4 總結(jié)

緊急避孕藥目前的首選藥物為單一孕激素LNG，而選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑RU486和UPA因其在避孕成功率、不良反應(yīng)發(fā)生率、避孕有效時(shí)限等方面的優(yōu)勢(shì)，受到越來越多的關(guān)注，未來可用作緊急避孕的主要藥物。隨著新型孕激素的研發(fā)，短效避孕藥產(chǎn)品的不良反應(yīng)不斷降低，且兼有一些非避孕類治療作用。由第四代孕激素和極低劑量雌激素組合為代表的優(yōu)思明?在不良反應(yīng)方面已遠(yuǎn)小于前3代，可作為口服避孕藥的首選。長(zhǎng)效避孕藥具包括皮下埋植劑、IUD、陰道環(huán)、避孕注射劑和透皮貼劑等。其中IUD因其安全、有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可逆等特點(diǎn)，應(yīng)用最為廣泛。LNG-IUS可在高效避孕的同時(shí)發(fā)揮治療作用，現(xiàn)已成為長(zhǎng)效避孕藥具領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。未來女性避孕節(jié)育藥具的研究將側(cè)重于開發(fā)避孕成功率更高且不良反應(yīng)更小的緊急避孕藥，以及更方便使用的COCs和長(zhǎng)效避孕藥具。同時(shí)，在不良反應(yīng)較小的非激素類成分中發(fā)現(xiàn)與尋找新型具有避孕節(jié)育活性的化合物也成為了藥物臨床前研究的新熱點(diǎn)。