蘇澤瑩,管柳柳,陳斯?jié)桑?

(1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科； 2.廣東省食管癌精準(zhǔn)治療工程技術(shù)研究中心； 3.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院科學(xué)研究中心，廣東 廣州 510080)

類(lèi)器官是由多系細(xì)胞組成的體外三維培養(yǎng)物，是由干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)而以自組織的方式而構(gòu)建形成，能夠模擬天然器官結(jié)構(gòu)和功能[1]。與傳統(tǒng)二維培養(yǎng)物相比，類(lèi)器官更能模擬體內(nèi)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及多細(xì)胞間信號(hào)交流，且能在擴(kuò)增中維持基因穩(wěn)定性。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相比，類(lèi)器官能模擬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不易或不能準(zhǔn)確代表的人體發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像和更為符合實(shí)驗(yàn)倫理要求[2](表1)。

類(lèi)器官的提出起源于Clever(2009)等[3]對(duì)小腸干細(xì)胞分離培養(yǎng)，且實(shí)驗(yàn)表明單個(gè)干細(xì)胞可以以自組織形式構(gòu)建成腸道的隱窩絨毛結(jié)構(gòu)。其培養(yǎng)原理主要來(lái)自對(duì)干細(xì)胞巢的理解。干細(xì)胞周?chē)募?xì)胞可構(gòu)成微環(huán)境，即干細(xì)胞巢。在正常腸上皮，巢因子分布于干細(xì)胞周?chē)⑿纬蓾舛忍荻?，離干細(xì)胞巢距離越遠(yuǎn)則巢因子濃度越低，而促進(jìn)分化因子濃度越高。體外構(gòu)建類(lèi)器官即是對(duì)干細(xì)胞巢的構(gòu)建，并且其中添加的巢因子缺一不可。體外培養(yǎng)時(shí)提供因子重建干細(xì)胞巢，從而形成類(lèi)器官。此后，類(lèi)器官技術(shù)引起科學(xué)家的重視。近10年來(lái)，先后有不同研究相繼建立不同的類(lèi)器官，使類(lèi)器官技術(shù)得到發(fā)展，并在逐步研究中探討和解決類(lèi)器官中的相關(guān)難題。

表1 3種疾病模型優(yōu)缺點(diǎn)比較

1 類(lèi)器官的培養(yǎng)來(lái)源

類(lèi)器官的建立可來(lái)源于多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。目前，由多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞得到的類(lèi)器官主要有：視杯[4]、腦[5]、視網(wǎng)膜[6]、肺[7]、肝臟[8]和腎臟[9]。理論上，多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞可形成所有類(lèi)器官。而目前研究重點(diǎn)在于如何使其按照類(lèi)似胚胎發(fā)生的方向形成類(lèi)器官，其主要應(yīng)用于研究相關(guān)器官的發(fā)生和發(fā)育問(wèn)題。由成體干細(xì)胞培養(yǎng)成功的類(lèi)器官主要有：腸道[3]、胃[10]、肝臟[11]、胰腺[12]和前列腺[13]、膀胱[14]、輸卵管[15]、卵巢[16]、食管[17]。成體干細(xì)胞來(lái)源的類(lèi)器官研究重點(diǎn)在于鑒定、分離，以及通過(guò)對(duì)生態(tài)位的控制使其沿特定方向分化，其主要用于研究相關(guān)的組織生物學(xué)問(wèn)題。

另外，近年來(lái)，腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)也得到認(rèn)可及證實(shí)[18]。腫瘤干細(xì)胞，可類(lèi)似地將其視為具有組織特異性的成體干細(xì)胞。研究者按照與正常類(lèi)器官相似的培養(yǎng)方法也構(gòu)建了結(jié)腸癌[19]、前列腺癌[20]、胰腺癌[21]、食管癌[22]等類(lèi)器官。由于腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤整個(gè)微環(huán)境的構(gòu)建者，由此提出：類(lèi)器官不僅僅單純模擬天然器官，在針對(duì)疾病模擬方面，更是疾病的濃縮與概括。

如上所述，對(duì)于研究所需的類(lèi)器官，理論上可由多種起源細(xì)胞培養(yǎng)而成。然而，在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)研究中，卻需要對(duì)起源細(xì)胞進(jìn)行選擇(表2)。對(duì)于不同研究目的，研究者也會(huì)選擇特定階段的起源細(xì)胞，從而更好地達(dá)到研究目的。至今，一些類(lèi)型的類(lèi)器官僅來(lái)源于多能干細(xì)胞，包括神經(jīng)外胚層類(lèi)器官，如視杯和大腦，以及中胚層腎臟器官。表面外胚層譜系(特別是腺體組織)的類(lèi)器官主要來(lái)源于成體干細(xì)胞。內(nèi)胚層譜系的大多類(lèi)器官都來(lái)源于多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。而腫瘤類(lèi)器官，可由腫瘤干細(xì)胞而來(lái)，也可由成體干細(xì)胞經(jīng)基因編輯而來(lái)[23]。

由于類(lèi)器官現(xiàn)存的長(zhǎng)期培養(yǎng)的局限性及細(xì)胞本身的因素，導(dǎo)致不同起源細(xì)胞的選擇將決定不同的細(xì)胞成熟度及細(xì)胞命運(yùn)。例如，研究表明[24],多能干細(xì)胞來(lái)源的胃和肺器官的轉(zhuǎn)錄組與胎兒的轉(zhuǎn)錄組更接近。此外，基于RNA序列的轉(zhuǎn)錄圖譜證實(shí)，人多能干細(xì)胞來(lái)源的小腸器官與胎兒組織最相似[25]。同樣，從肝發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子的表達(dá)來(lái)看，多能干細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞或肝類(lèi)器官與早期胎兒肝臟的關(guān)系比成人肝臟更為密切[8,26]。由于與胎兒相似，來(lái)源于人多能干細(xì)胞的組織可能更適合于發(fā)育研究而不是成人過(guò)程的研究。因此，在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和實(shí)施這樣的系統(tǒng)時(shí)，要考慮每個(gè)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)和局限性，從而選擇合適的起源細(xì)胞以培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)相關(guān)的類(lèi)器官。同時(shí)，針對(duì)長(zhǎng)期培養(yǎng)的局限，也有研究取得進(jìn)展，相關(guān)研究報(bào)道已成功構(gòu)建可維持至少半年的成年小鼠皮膚類(lèi)器官[27]。

2 類(lèi)器官的培養(yǎng)環(huán)境

理論上，根據(jù)體內(nèi)器官形成的機(jī)制，類(lèi)器官的構(gòu)建依靠自組織的形式。類(lèi)器官自組織指的是無(wú)序結(jié)構(gòu)的細(xì)胞系統(tǒng)在系統(tǒng)自主機(jī)制引導(dǎo)下的空間重組。自組織主要分為2個(gè)過(guò)程：自我模式化及形態(tài)重排。自我模式化是初始同質(zhì)系統(tǒng)中細(xì)胞分化模式的形成，這是系統(tǒng)自治機(jī)制和局部細(xì)胞間通訊的結(jié)果。形態(tài)重排是組織內(nèi)不同細(xì)胞類(lèi)型的分類(lèi)和系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的更高層次重組的結(jié)果。類(lèi)器官的構(gòu)建依賴(lài)于這兩個(gè)過(guò)程的成功實(shí)現(xiàn)，因此在體外培養(yǎng)是需要考慮到實(shí)現(xiàn)自組織所需要的條件，包括物理環(huán)境和化學(xué)條件。

表2 構(gòu)建類(lèi)器官的不同起源細(xì)胞的比較Table 2 Comparison of different staring cells to construct organoids

2.1 培養(yǎng)的物理環(huán)境

細(xì)胞在體外生長(zhǎng)依賴(lài)于細(xì)胞黏附和細(xì)胞骨架[29]，由于類(lèi)器官是三維結(jié)構(gòu)，因此需要相應(yīng)環(huán)境的支持。目前，促使類(lèi)器官形成三維特性最常見(jiàn)方法是使用支持細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞可以黏附的固體細(xì)胞外基質(zhì)?，F(xiàn)今實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞外基質(zhì)仍是主要使用天然的細(xì)胞外基質(zhì)，其主要優(yōu)點(diǎn)是存在細(xì)胞外基質(zhì)成分和生長(zhǎng)因子的結(jié)合，可有效促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。然而，這種復(fù)雜性和成分的可變性也使得控制培養(yǎng)環(huán)境更加困難，并且可能降低再現(xiàn)性。其中，Matrigel(基質(zhì)膠)是目前應(yīng)用最廣泛的三維有機(jī)體衍生基質(zhì)。由于天然細(xì)胞外基質(zhì)存在的缺陷，也有相關(guān)研究[30]提出了引入實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成的細(xì)胞外基質(zhì)-化學(xué)水凝膠來(lái)進(jìn)行類(lèi)器官培養(yǎng)，以替代成分不太明確的天然基質(zhì)；針對(duì)不同水凝膠對(duì)類(lèi)器官體系的適用性也進(jìn)行了比較[31]。此外，據(jù)研究顯示，針對(duì)某類(lèi)特定類(lèi)器官，如視杯、大腦、小腦和海馬等神經(jīng)外胚層類(lèi)器官，其培養(yǎng)方式為三維細(xì)胞聚集體的懸浮培養(yǎng)。理論上，干細(xì)胞在不進(jìn)行外界干擾的情況下可自主分化為神經(jīng)類(lèi)器官。而該方式也沒(méi)有利用固體支架，但某些條件下仍需添加低濃度的Matrigel以促進(jìn)極化上皮結(jié)構(gòu)的形成。對(duì)于多能干細(xì)胞培養(yǎng)成腦皮質(zhì)類(lèi)器官的穩(wěn)定性問(wèn)題，相關(guān)研究也提出分化培養(yǎng)方案[32]。還有特殊的類(lèi)器官，如腎臟類(lèi)器官，使用氣液界面培養(yǎng)法進(jìn)行構(gòu)建。

對(duì)于不同類(lèi)器官培養(yǎng)方案的確定，主要源于經(jīng)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)。實(shí)際上，由于缺乏對(duì)類(lèi)器官培養(yǎng)方案的系統(tǒng)比較，因而對(duì)各種方案的優(yōu)缺點(diǎn)及應(yīng)用方面尚欠缺了解。

2.2 培養(yǎng)的化學(xué)條件

類(lèi)器官培養(yǎng)所需的化學(xué)條件包括內(nèi)源性信號(hào)和外源性信號(hào)。理論上，體內(nèi)的類(lèi)器官來(lái)源的細(xì)胞群體在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)暴露于特定的形態(tài)因子，從而引起所需的發(fā)育信號(hào)通路的激活。反過(guò)來(lái)，當(dāng)系統(tǒng)中存在所有必要條件時(shí)，細(xì)胞群體中激活的這些信號(hào)可以觸發(fā)自組織。因此，必須外部提供缺少的條件，自組織才能適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，即外源性信號(hào)的添加。不同的類(lèi)器官培養(yǎng)所需的內(nèi)源性信號(hào)和外源性信號(hào)不同，其取決于細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞所處的生長(zhǎng)階段。例如，視杯類(lèi)器官理論上可依靠?jī)?nèi)源性信號(hào)構(gòu)建，實(shí)際研究中雖添加了低濃度的Matrigel,但仍主要依靠?jī)?nèi)源性信號(hào)形成。腎臟類(lèi)器官的形成僅在形成輸尿管上皮細(xì)胞和后腎間充質(zhì)細(xì)胞的混合體是需要添加外源性信號(hào)因子，隨后將自組織成腎臟類(lèi)器官，而無(wú)需向培養(yǎng)基添加其他因子。胃類(lèi)器官的構(gòu)建則較為復(fù)雜，其需要特定的外源性因子來(lái)使定形內(nèi)胚層分化朝后部前腸方向進(jìn)行，隨后需要進(jìn)一步的外源性刺激引導(dǎo)細(xì)胞走向胃竇或胃底上皮命運(yùn)，從而引導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、形態(tài)發(fā)生和分化為功能性的胃細(xì)胞類(lèi)型。

體內(nèi)和體外環(huán)境存在差異，縱然無(wú)法否認(rèn)這些差異的存在，但許多特化功能仍可在體外培養(yǎng)中表達(dá)，因此，只要認(rèn)識(shí)到類(lèi)器官模型的局限性，充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，仍可使其在研究中發(fā)揮重要作用。

3 類(lèi)器官的表征

類(lèi)器官是不同細(xì)胞組成的復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，對(duì)于系統(tǒng)的建立，確定細(xì)胞的身份十分重要，從而保證類(lèi)器官準(zhǔn)確地代表人器官的結(jié)構(gòu)和功能。類(lèi)器官身份的鑒定，可從表型和基因型2個(gè)方面鑒定類(lèi)器官與原始器官的同源性。

表型上，可通過(guò)H&E染色組織和器官切片進(jìn)行組織病理學(xué)分析，以確定類(lèi)器官的表型與靶器官是否一致。或通過(guò)免疫組織化學(xué)方法，根據(jù)生物標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行確認(rèn)。基因型上，使用全基因組測(cè)序(WGS)可作為當(dāng)前的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)表征類(lèi)器官基因組，包括拷貝數(shù)改變和體細(xì)胞突變?；蛘呤褂脝渭?xì)胞測(cè)序技術(shù)[33]比較類(lèi)器官的轉(zhuǎn)錄圖譜與靶器官的轉(zhuǎn)錄圖譜。這種方法不僅提供了類(lèi)器官內(nèi)細(xì)胞身份的信息，而且還可以確定所選細(xì)胞類(lèi)型的譜系軌跡。此外，還有RNA斷層攝影[34]可以產(chǎn)生具有空間分辨率的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄概況，從而提供關(guān)于器官結(jié)構(gòu)內(nèi)不同細(xì)胞類(lèi)型的位置信息。

4 類(lèi)器官的應(yīng)用

4.1 組織生物學(xué)研究

在基礎(chǔ)研究中，類(lèi)器官可以用來(lái)研究發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和再生的原理。相比動(dòng)物模型，類(lèi)器官在研究器官發(fā)育上更具有實(shí)驗(yàn)可及性，有助于更好地理解器官生物學(xué)。Dotti等[35]和Howel等[36]分別構(gòu)建出健康人和患者來(lái)源的腸類(lèi)器官，并從基因水平上證實(shí)了這些類(lèi)器官是研究人腸道發(fā)育分子調(diào)控機(jī)制的有利工具。Camp等[37]研究表明類(lèi)器官中細(xì)胞的基因表達(dá)程序與相應(yīng)的胎兒組織中的基因表達(dá)程序非常相似，這表明可以在類(lèi)器官培養(yǎng)中研究人類(lèi)靶器官發(fā)育的各個(gè)方面。Nakano等[38]利用多能干細(xì)胞構(gòu)建出視杯類(lèi)器官，該視杯類(lèi)器官顯示出人體視杯特有的特征，即其神經(jīng)視網(wǎng)膜形成了多層組織，并包含視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞。這表明視杯類(lèi)器官其組織形態(tài)變化可模擬人體視杯的發(fā)育。

另外，類(lèi)器管的構(gòu)建提供了簡(jiǎn)化且易得的“最小器官”，可用于研究不同組織成分對(duì)形態(tài)發(fā)生的影響。Farin等[39]利用腸道類(lèi)器官研究wnt信號(hào)梯度在腸道中的作用，而在人體中paneth細(xì)胞是wnt等腸道肝細(xì)胞生態(tài)位信號(hào)的來(lái)源，通過(guò)該研究表明生理上paneth在腸道隱窩的空間限制決定了腸道干細(xì)胞的自我更新和分化命運(yùn)。

4.2 疾病模型

類(lèi)器官保留了體內(nèi)器官的表型及其體外的可操作性，因此可用于構(gòu)建更多疾病模型，且可進(jìn)行藥物篩選或構(gòu)建生物庫(kù)。

在研究疾病發(fā)生方面，如感染性疾病、炎癥免疫性疾病、遺傳性疾病、腫瘤等，此前多采用轉(zhuǎn)化細(xì)胞系或動(dòng)物模型，且在模型的再現(xiàn)性及重復(fù)性和倫理等方面都存在局限，以致給疾病藥物研究帶來(lái)阻礙。而類(lèi)器官模型建立表明可運(yùn)用類(lèi)器官技術(shù)培養(yǎng)正常的人類(lèi)器官模型，通過(guò)研究其致病機(jī)理，從而為研究治療藥物創(chuàng)造實(shí)驗(yàn)條件。例如：Schlaermann等[40]構(gòu)建了人的胃類(lèi)器官，模擬幽門(mén)螺旋桿菌病原體感染導(dǎo)致的炎癥因子的升高現(xiàn)象，再現(xiàn)了感染時(shí)宿主-病原體之間的關(guān)系。Dekkers等[41]從囊性纖維化(CF)患者的內(nèi)鏡活檢樣本中培養(yǎng)出對(duì)應(yīng)的類(lèi)器官，驗(yàn)證了其與臨床上的相似表型及對(duì)不同藥物的特異性基因型應(yīng)答。類(lèi)器官還可通過(guò)結(jié)合第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas技術(shù)，對(duì)基因進(jìn)行編輯，從而快速觀察疾病表型的變化[42]。例如：Schwank等[43]結(jié)合CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，修復(fù)了缺陷基因，恢復(fù)了類(lèi)器官功能，為研究遺傳性疾病提供新的方法和思路。另外，從腫瘤組織或腫瘤干細(xì)胞建立的類(lèi)器官模型也可用于化療及靶向藥物篩選。目前，現(xiàn)有的模型無(wú)法測(cè)試抗血管藥和免疫治療藥物，在參考PDX建立上，可構(gòu)建PDOX模型，以補(bǔ)充這一方面模型的缺失，使藥物測(cè)試更全面。并且，為達(dá)到個(gè)性化治療，還可構(gòu)建腫瘤生物庫(kù)[44]。同時(shí)，對(duì)所建生物庫(kù)的表征，可進(jìn)一步證實(shí)類(lèi)器官對(duì)靶器官的再現(xiàn)性，使生物庫(kù)的建立意義更確信，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供依據(jù)?，F(xiàn)階段，已有較完善的腫瘤生物庫(kù)有大腸癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、兒童腎癌。通過(guò)生物庫(kù)的建立，可將生物信息與電子醫(yī)療記錄(EMR)中的健康數(shù)據(jù)或通過(guò)監(jiān)測(cè)技術(shù)獲得的健康數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)，為個(gè)性化治療的實(shí)現(xiàn)提供實(shí)際可行的操作方案。Vlachogiannis等[45]采用先前參加過(guò)I期或II期臨床試驗(yàn)的癌癥患者的腫瘤類(lèi)器官，把類(lèi)器官對(duì)藥物的反應(yīng)與患者在臨床上的實(shí)際反應(yīng)進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)顯示類(lèi)器官具有與患者腫瘤相似的表型和基因型，這表明了類(lèi)器官作為藥物篩選和平臺(tái)開(kāi)發(fā)的價(jià)值。除對(duì)藥物反應(yīng)的研究外，目前對(duì)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生和功能亦有限制，針對(duì)此，相關(guān)團(tuán)隊(duì)[46]通過(guò)將腫瘤類(lèi)器官與自體外周血淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)進(jìn)行研究。

4.3 再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用

健康或遺傳校正后的患者供體細(xì)胞(如結(jié)合CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù))所構(gòu)建的類(lèi)器官，可用作再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞或組織來(lái)源[47]。類(lèi)器官應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)有兩大優(yōu)勢(shì)，一是來(lái)源多樣，如成體干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞；二是類(lèi)器官和受體都來(lái)源于同個(gè)個(gè)體，可避免免疫排斥反應(yīng)。并且，與運(yùn)用體外培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行移植相比，類(lèi)器官在生理上的結(jié)構(gòu)和功能更接近原器官，因此可能更有利于移植，實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)。

相關(guān)研究利用動(dòng)物模型的移植實(shí)驗(yàn)探究類(lèi)器官在再生醫(yī)學(xué)上的可行性。例如，有實(shí)驗(yàn)研究[48]將小鼠胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的3D視網(wǎng)膜組織進(jìn)行移植，觀察了宿主-移植物的突觸連接，為晚期視網(wǎng)膜退行性疾病的視網(wǎng)膜片狀移植治療提供了證據(jù)，且研究結(jié)果顯示與分離的胚胎視網(wǎng)膜后代相比，3D結(jié)構(gòu)的移植物可更好地整合到宿主小鼠的視網(wǎng)膜中?；谠摾碚摶A(chǔ)，Shirai等[49]培養(yǎng)人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜，并將其移植到大鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)的視網(wǎng)膜變性模型中，結(jié)果證實(shí)了其存活和成熟的能力，并與宿主組織顯示出一定程度的整合。

5 類(lèi)器官的未來(lái)及挑戰(zhàn)

由于類(lèi)器官與真實(shí)器官具有高度的結(jié)構(gòu)和功能相似性，同時(shí)具有簡(jiǎn)化性及易獲得性，因此可以用作研究中的代替品，這也將推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)研究。但上述應(yīng)用依賴(lài)于其在實(shí)驗(yàn)過(guò)程長(zhǎng)期維持性及可大量重復(fù)性，目前在該項(xiàng)技術(shù)中針對(duì)這兩方面的研究仍是重點(diǎn)及難點(diǎn)。此外，類(lèi)器官雖能模擬與靶器官相似的結(jié)構(gòu)與功能，但其本質(zhì)仍是體外模型，缺乏與血管相關(guān)的聯(lián)系。針對(duì)類(lèi)器官的缺陷，相關(guān)研究也提出了與生物工程技術(shù)等結(jié)合的思考，例如器官芯片技術(shù)[50]。利用該技術(shù)微流控原理可對(duì)類(lèi)器官及其微環(huán)境進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和機(jī)械化，進(jìn)而更好地進(jìn)行控制和分析。且可利用集成系統(tǒng)的原理將多個(gè)類(lèi)器官進(jìn)行結(jié)合，更好地再現(xiàn)生理功能和結(jié)構(gòu)。

未來(lái)的類(lèi)器官技術(shù)將更加成熟，這將引導(dǎo)人類(lèi)對(duì)生物的研究從基因組學(xué)到功能基因組學(xué)；從了解基因型與表型關(guān)系，到實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)、個(gè)性化治療；從細(xì)胞、動(dòng)物疾病模型到構(gòu)建類(lèi)器官模型；從傳統(tǒng)的生物樣本庫(kù)到類(lèi)器官生物樣本庫(kù)；從類(lèi)器官到器官，最后實(shí)現(xiàn)器官再生。