陳艷，趙珊珊

皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcoritical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種中年發(fā)病、非動(dòng)脈硬化性、遺傳性腦小動(dòng)脈疾?。?］，其典型臨床表現(xiàn)為先兆性偏頭痛、反復(fù)發(fā)作的腦卒中、多發(fā)性皮質(zhì)下梗死、情感障礙、進(jìn)行性血管性癡呆和認(rèn)知功能損傷，而合并癲癇發(fā)作者較少見［2-3］。中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治了1例因發(fā)熱后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)而就診的且易被誤診為顱內(nèi)感染的CADASIL患者，本文主要分析其臨床特征、診療注意事項(xiàng)并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，57歲，因“頭痛、發(fā)熱5 d，抽搐發(fā)作3 d”于2017-10-31收住中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。現(xiàn)病史：于入院5 d前出現(xiàn)間斷性頭痛，頭痛部位主要位于后枕部，呈針扎樣，每次持續(xù)半小時(shí)左右，無惡心、嘔吐，可自行緩解，未給予特殊處置。當(dāng)天下午患者自覺發(fā)熱，測(cè)體溫最高達(dá)38.5 ℃，自行服用阿司匹林后頭痛、發(fā)熱等癥狀未見好轉(zhuǎn)，遂于次日就診于外院，經(jīng)抗感染治療后頭痛、發(fā)熱等癥狀仍未見明顯緩解。入院3 d前患者突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、雙上肢屈曲、僵硬，伴意識(shí)不清、舌咬傷，無大小便失禁，抽搐持續(xù)約5 min后緩解，但患者意識(shí)未轉(zhuǎn)清。間隔2 h后患者又抽搐1次，癥狀與上次類似，故就診于本院急診科，給予對(duì)癥治療，患者于入院2 d前意識(shí)逐漸清楚，并自覺頭痛癥狀明顯緩解，體溫也下降至37 ℃左右。為求系統(tǒng)診治收入本院神經(jīng)內(nèi)科病房。既往史：患者既往發(fā)生2次腦梗死。2011年出現(xiàn)右手指麻木，后逐漸進(jìn)展為右半身麻木，于外院診斷為腦梗死。此次發(fā)病后1～2個(gè)月逐漸出現(xiàn)情緒抑郁、不開心、不愿與外界接觸等癥狀，并出現(xiàn)間斷性頭痛，以后枕部為主，呈針刺樣，每次持續(xù)約半小時(shí)，無惡心、嘔吐。2012年患者突然出現(xiàn)右眼外斜、復(fù)視，于外院就診，按腦梗死方案治療1周后上述癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)言語不清。之后言語不清、表達(dá)不流暢的癥狀持續(xù)存在，抑郁癥狀略有緩解。否認(rèn)其他病史。家族史：患者父親50歲患腦梗死，60多歲死亡；一位兄長(zhǎng)曾患腦梗死（家族譜系圖見圖1）。個(gè)人史、婚育史無特殊。

?？撇轶w：意識(shí)清楚，言語不清且遲緩，發(fā)音構(gòu)音不良，查體合作。情感淡漠，近期記憶力、計(jì)算力下降。雙側(cè)瞳孔等大正圓（直徑約3.5 mm），光反應(yīng)靈敏。雙側(cè)眼瞼無下垂，雙眼球向各方向運(yùn)動(dòng)充分，無復(fù)視。雙眼視力、視野正常。雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱、伸舌居中。無飲水嗆咳及吞咽困難。四肢肌力5級(jí)，肌張力正常。四肢腱反射正常，雙側(cè)病理征陰性。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。痛覺、位置覺、運(yùn)動(dòng)覺等查體未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.6×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.91，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均在參考范圍，降鈣素原0.06 μg/L，C反應(yīng)蛋白29.40 mg/L，抗鏈球菌溶血素O測(cè)定：283.80 U/L。（2）血脂分析：低密度脂蛋白膽固醇4.51 mmol/L、三酰甘油1.97 mmol/L、總 膽 固 醇 6.12 mmol/L。（3）2017-11-03行 腰 椎 穿 刺檢查：腦脊液無色透明，壓力120 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），蛋白497 mg/L，氯離子濃度123 mmol/L，糖4.2 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106/L，多核細(xì)胞比值87%。肝腎功能、血離子、凝血功能、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕系列、梅毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）聯(lián)合試驗(yàn)等未見異常。

輔助檢查：2017-11-02行腦電圖檢查示兩側(cè)導(dǎo)聯(lián)可見稍多的10～30 μV、3～7 c/s的δθ波；δθ波尤以左側(cè)顳導(dǎo)聯(lián)為主。腦電地形圖檢查示θ頻帶功率值左側(cè)＞右側(cè)（見圖2）。2017-11-04行顱腦磁共振成像（MRI）檢查示左側(cè)枕部局部腦組織略腫脹，可見斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，其內(nèi)有條形短T1信號(hào)影，F(xiàn)lair呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈腦回樣強(qiáng)化；雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下、基底核區(qū)及側(cè)腦室旁可見斑點(diǎn)、片狀長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)lair呈高信號(hào)，腦白質(zhì)疏松（見圖3）。顱腦磁共振血管成像（MRA）檢查未見明顯異常（見圖3）。2017-11-07行肺CT檢查示未見明顯異常。

診治：入院第2天患者頭痛次數(shù)和程度均較入院前減輕，并未再出現(xiàn)抽搐。住院期間曾一度發(fā)熱、咳嗽等，給予抗感染治療后緩解。本例患者反復(fù)缺血性腦卒中病史6年，顱腦CT或MRI檢查示多發(fā)皮質(zhì)下梗死灶，且患者的父親及兄長(zhǎng)均曾患腦梗死，懷疑患者是CADASIL。征得患者家屬同意后采集患者及其兒子外周靜脈血進(jìn)行NOTCH3基因突變檢測(cè)，NOTCH3基因分析顯示：該樣本在此基因的exon4發(fā)現(xiàn)1個(gè)雜合突變點(diǎn)：c.457C＞T（編碼區(qū)第457號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變p.R153C（第153號(hào)氨基酸由精氨酸變異為半胱氨酸），為錯(cuò)義突變?；颊邇鹤釉撐稽c(diǎn)雜合突變（見圖4、5）。故確診為CADASIL?；颊叱鲈汉?年余內(nèi)未再出現(xiàn)肢體抽搐等不適，未規(guī)律用藥，亦未復(fù)查。

圖1 家族系譜圖（箭頭所指代表患者）Figure 1 Pedigree of the family

圖2 患者腦電圖檢查結(jié)果Figure 2 The electroencephalogram of the patient

圖4 患者的NOTCH3基因分析Figure 4 The genetic analysis of NOTCH 3 gene of the patient

圖5 患者兒子的NOTCH3基因分析Figure 5 The genetic analysis of NOTCH 3 gene of the patient's son

2 討論

CADASIL是一種非淀粉樣變性、非動(dòng)脈硬化性家族遺傳性腦血管病，其致病基因?yàn)镹OTCH3基因，目前已發(fā)現(xiàn)該基因有超過270種突變類型，且突變均位于2～24號(hào)外顯子［4-5］。本例患者突變位于NOTCH3基因exon4，為c.457C＞T，導(dǎo)致第153號(hào)氨基酸的密碼子由精氨酸替換為半胱氨酸，即p.R153C。研究顯示，NOTCH3基因變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)病率極低，且與CADASIL有關(guān)［6］。CADASIL的臨床特征為：伴有先兆的偏頭痛、皮質(zhì)下缺血、情感障礙、癡呆，無明顯腦血管病危險(xiǎn)因素，其中腦卒中樣發(fā)作及認(rèn)知障礙最為常見。而非典型臨床表現(xiàn)有腦出血［7］、癲癇［3］等，其發(fā)生可能與基因不同位點(diǎn)的突變有關(guān)［8］。目前CADASIL的診斷要點(diǎn)有：（1）發(fā)病情況：中青年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、高膽固醇等腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素；（2）臨床表現(xiàn)：缺血性腦卒中反復(fù)發(fā)作、認(rèn)知障礙或情感障礙等表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)；（3）顱腦MRI：大腦白質(zhì)對(duì)稱性高信號(hào)病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性梗死灶；（4）病理檢查可見血管平滑肌細(xì)胞表面嗜鋨性顆粒狀致密沉積物（GOM）或NOTCH3蛋白免疫組化染色呈陽性，遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因突變?yōu)榇_診依據(jù)［9-10］。

圖3 患者顱腦MR檢查結(jié)果Figure 3 Brain MR results of the patient

本例患者此次因癲癇持續(xù)狀態(tài)入院，癲癇發(fā)作前伴有頭痛及發(fā)熱等癥狀，影像學(xué)檢查示枕葉病灶且伴有腦回樣強(qiáng)化，很容易被誤診為顱內(nèi)感染、癥狀性癲癇。但患者既往有多次腦梗死病史、反復(fù)頭痛發(fā)作及抑郁等情感障礙，本次發(fā)病的MRI檢查結(jié)果示除枕葉病灶外還可見基底核腔隙性梗死灶及皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)斑片樣異常信號(hào)，懷疑為CADASIL。此外，CADASIL無明顯腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病等，為診斷該病起了重大提示作用。但與常見的發(fā)病情況不同的是，本例患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油均較高，說明CADASIL患者可以同時(shí)伴有動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素。因此本例患者需進(jìn)行以下鑒別診斷：（1）炎癥：顱腦MRI平掃可表現(xiàn)為長(zhǎng)T1、T2異常信號(hào)，F(xiàn)lair呈高信號(hào)，DWI呈等或略高信號(hào)，增強(qiáng)MRI可強(qiáng)化。本例患者顱腦MRI符合上述改變，且患者以頭痛、發(fā)熱起病，后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但無幻視、“閃光感”等視覺改變，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白等均正常，故本例患者最終不考慮顱內(nèi)感染。（2）梗死：梗死的顱腦MRI結(jié)果示平掃呈長(zhǎng)T1、T2信號(hào)異常，DWI呈高信號(hào)。本例患者雖然顱腦MRI平掃呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI亦呈高信號(hào)，但枕葉病灶呈腦回樣強(qiáng)化，且患者癲癇發(fā)作后意識(shí)轉(zhuǎn)清楚，并無中樞性視覺障礙，故本例患者的枕葉梗死被排除。

筆者結(jié)合腦電圖及MRI影像學(xué)檢查結(jié)果分析本例患者左側(cè)枕葉產(chǎn)生病灶的原因，考慮該例患者可能為左側(cè)顳葉異常放電并通過電場(chǎng)效應(yīng)及傳播通路擴(kuò)散至左側(cè)額葉、枕葉及對(duì)側(cè)大腦半球，引起全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，從而引起MRI等影像學(xué)上左側(cè)枕葉的信號(hào)改變。癲癇持續(xù)狀態(tài)或非癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作均可導(dǎo)致腦部MRI出現(xiàn)異常信號(hào)改變［11-14］，可表現(xiàn)為局限于大腦皮質(zhì)的T2加權(quán)成像、DWI上的高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見單側(cè)腦膜強(qiáng)化；且病灶位置無特異性，可為致病灶的附近，也可為遠(yuǎn)隔部位，不按血管分布區(qū)分布；多數(shù)病灶呈可逆性改變。

本例患者的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過使臨床醫(yī)生對(duì)CADASIL的診斷及鑒別有了新的認(rèn)識(shí)，對(duì)于發(fā)熱伴癲癇持續(xù)狀態(tài)且有皮質(zhì)局灶性MRI改變的患者，若既往有多次腦梗死發(fā)作史，伴有偏頭痛或癡呆、情感障礙等典型癥狀，應(yīng)想到CASASIL的可能，并注意與累及皮質(zhì)病變的腦炎等疾病相鑒別。此外，雖然遺傳性基因檢測(cè)作為臨床篩查CADASIL的方法受倫理學(xué)限制，但對(duì)于有典型CADASIL的臨床表現(xiàn)、明確影像學(xué)特點(diǎn)，且具有家族史，特別是無高血壓、糖尿病等明顯傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)建議行遺傳學(xué)檢測(cè)以明確診斷。雖然本病尚無特效治療方法，但隨著NOTCH3基因突變引起CADASIL的致病機(jī)制［15-18］被發(fā)現(xiàn)，特異性的基因治療有可能成為其治療方法。而且，本病的確診有助于患者子女的一級(jí)預(yù)防，對(duì)于后代疾病的防治具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：陳艷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；陳艷、趙珊珊進(jìn)行文章的可行性分析，進(jìn)行文獻(xiàn)/資料的收集、整理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；趙珊珊進(jìn)行論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。