李子恢 舒化興

新疆阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院骨外科，新疆 阿勒泰 836500

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是涉及軟骨和周圍組織的最常見的使人活動下降的退行性關(guān)節(jié)病，其特征在于關(guān)節(jié)軟骨的損傷和喪失，關(guān)節(jié)下骨的重塑，骨贅形成，韌帶松弛，關(guān)節(jié)周圍肌肉減弱和滑膜炎癥在某些情況下[1]。不同部位的OA影響了超過美國2 600萬人，并且這一數(shù)字正在上升；2010年全球放射學(xué)確診的有癥狀的膝OA患病率估計為3.8%，患病率在50歲左右達(dá)到頂峰[2]。目前用于OA的治療方法主要是保守治療，并且OA的臨床管理通常是減少疼痛和改善關(guān)節(jié)功能。現(xiàn)有的藥物治療有助于減輕OA癥狀，但大都只有中等有效，且即使在治療后患者也會經(jīng)歷嚴(yán)重的疼痛和功能負(fù)擔(dān)[3]。此外，許多藥物都有不同程度的副作用，對長期使用的安全性提出了質(zhì)疑[4]；因此，迫切需要OA中更安全有效的選擇。丹郁骨康丸以三七、大黃、丹參等藥物制作而成，具有活血化瘀，改善股骨頭壞死的進(jìn)程，減少軟骨組織的破壞，顯著改善這類患者臨床癥狀[5]。考慮到股骨頭壞死和膝關(guān)節(jié)OA均有表面軟骨的損傷和壞死，在目前的臨床對照研究中，筆者評估了丹郁骨康丸對膝關(guān)節(jié)OA患者的疼痛、關(guān)節(jié)僵硬以及血清指標(biāo)的臨床影響，以確定丹郁骨康丸輔助治療膝關(guān)節(jié)OA的可能。

1 材料和方法

1.1 研究設(shè)計和指標(biāo)檢測

共有140例患有輕至中度(Kellgren-Lawrence II級和III級)膝關(guān)節(jié)OA患者參加這項隨機(jī)臨床對照試驗，其中53例男性，87例女性，年齡48～70歲，平均(54.8±8.66)歲。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床檢查和膝關(guān)節(jié)正側(cè)位DR檢查診斷為KOA[6]。診斷為糖尿病、有糖尿病家族史、體重指數(shù)(<20 kg/m2和>30 kg/m2)、肝臟或腎臟疾病史、心肌梗死、炎癥性疾病、妊娠或哺乳期、誘發(fā)的全身性疾病胰島素抵抗和那些服用干擾內(nèi)分泌代謝的藥物包括抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素和抗精神病藥物被排除在外，排除研究前的關(guān)節(jié)外科手術(shù)或過去一年的關(guān)節(jié)鏡下治療過的關(guān)節(jié)，重度骨性關(guān)節(jié)炎需要行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)者(Kellgren-Lawrence IV級)，拒絕或未能達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)。140例患者通過計算機(jī)隨機(jī)方式分成治療組和對照組，每組70人。所有受試者均接受通常劑量1 500 mg(每次500 mg，每日3次)硫酸氨基葡萄糖膠囊(信東生技股份有限公司生產(chǎn)提供)治療；治療組添加丹郁骨康丸18 g(每次9 g，每日2次，河南明善堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)提供)治療。兩組患者均允許使用他們根據(jù)之前需要服用的鎮(zhèn)痛藥物。90 d后，所有患者中重復(fù)實驗室檢測。本研究排除了每組中的5例患者，因為他們沒有按要求服用該藥物或未及時隨訪。最后，該研究完成了130例膝關(guān)節(jié)OA患者[50例男性，80例女性，年齡49～69歲，平均(52.8±7.64)歲]。所有參與者被告知硫酸氨基葡萄糖膠囊和丹郁骨康丸的潛在不良反應(yīng)，包括腹部不適、腹瀉、便秘和血糖、血脂和血壓影響。所有患者都給出了參與該研究的知情同意書。

本研究中使用藥物治療的主要療效評價指標(biāo)使用視覺模擬評估法(VAS)及Lequesne指數(shù)進(jìn)行評定患者膝關(guān)節(jié)疼痛緩解情況，采用膝關(guān)節(jié)功能評定量表(Lysholm)對患者膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況分別從治療前到治療后3個月，同時記錄治療的具體效果[7]。同時記錄治療期間兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。同時進(jìn)行關(guān)節(jié)液標(biāo)志物檢測，使用ELISA 試劑盒(南京建成生物工程研究所)測定關(guān)節(jié)腔滑液內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 和血清Ⅱ型膠原C-端肽(CTX-Ⅱ)軟骨降解標(biāo)志物及Ⅰ型膠原 C-末端肽(CTX-Ⅰ)水平的變化。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

治療前后的檢測結(jié)果呈正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用配對t檢驗進(jìn)行比較。Wilcoxon符號秩檢驗用于比較非正態(tài)分布數(shù)據(jù)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療3個月后，兩組患者的VAS和Lequesne評分顯著降低，Lysholm評分明顯提高，且治療組患者較對照組上述評分改善更為明顯(P<0.05)，見表1。藥物治療3個月后，兩組患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平較治療前明顯改變，且治療組患者較對照組上述指標(biāo)改變更為明顯(P<0.05)，見表2。治療組的總有效率為94.29%，對照組的治療總有效率80.00%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.212，P=0.002)，見表3。

表1 兩組患者治療前后VAS、Lequesne和Lysholm評分比較

表3 兩組患者臨床療效比較(n/%)

治療期期間，治療組6例患者出現(xiàn)惡心嘔吐等輕微胃腸道反應(yīng)，對照組4例患者出現(xiàn)惡心嘔吐等輕微胃腸道反應(yīng)，未進(jìn)行任何治療后好轉(zhuǎn)，所有患者治療期間未出現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

本臨床對照試驗首次顯示了丹郁骨康丸對膝關(guān)節(jié)OA的療效。在3個月的隨訪期間，與對照組相比，治療組的疼痛和功能分?jǐn)?shù)顯著改善。此外，丹郁骨康丸安全性較好，并且3個月隨訪中未發(fā)現(xiàn)明顯的不適。便秘、惡心、胃部不適和口干是最常報告的不良反應(yīng)。在治療組中沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的副作用。該臨床試驗顯示丹郁骨康丸配方治療膝關(guān)節(jié)OA的有效性和安全性。

在本研究中，丹郁骨康丸治療組的疼痛和功能評分的平均改善與對照組相比顯然更多，并且丹郁骨康丸治療組中對治療反應(yīng)良好的患者的比例顯然更高。然而，與其他OA研究相比，本研究中對治療反應(yīng)良好的患者比例較低[8-9]。造成這種差異的一個非常重要的原因是，大多數(shù)先前的研究從不同醫(yī)院或診所招募了參與者，入選標(biāo)準(zhǔn)不一，而在本研究中，參與者是從同一醫(yī)院招募的，其中大多數(shù)是慢性病。OA病程、癥狀相對輕微、疼痛輕度。此外，中藥是個性化治療的基礎(chǔ)。然而，在目前的研究中，OA是根據(jù)西醫(yī)而不是中醫(yī)理論診斷出來的，沒有根據(jù)中醫(yī)進(jìn)行亞組分析。

就中醫(yī)而言，OA的癥狀通常被稱為骨風(fēng)濕病或骨骼的萎縮性衰退。丹郁骨康丸配方基于中草藥的組合理論，常用于調(diào)節(jié)“肝腎系統(tǒng)”和強(qiáng)壯的骨骼和肌肉。臨床上適用于治療由“肝腎系統(tǒng)”和血瘀證引起的疾病，與“痹”綜合征的病因一致。丹郁骨康丸由三七、大黃、乳香、沒藥、延胡索、丹參等藥物組成。最近的一項研究表明，大黃可作為缺氧誘導(dǎo)因子-α激活劑，通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，分化和與軟骨下骨形成的整合來促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)[10]。此外，據(jù)報道，大黃可抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的軟骨和骨質(zhì)降解[11]。Jung等[12]的一項研究發(fā)現(xiàn)在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠中給予三七提取物顯著降低了關(guān)節(jié)炎評分和II型膠原抗體、前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素 -1β(IL-1β)和IL-6血清水平，表明三七在關(guān)節(jié)炎小鼠中具有抗炎和抗關(guān)節(jié)炎作用。在某些方面，這些結(jié)果為本研究結(jié)果提供了支持。根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)知識，炎癥過程和免疫系統(tǒng)參與了OA的發(fā)展和進(jìn)展，作為該疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵要素[13-14]。以前在動物模型中的研究已經(jīng)證明了草藥丹參和延胡索的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[15]，它們是丹郁骨康丸的多種成分中的兩種。丹參已被證明可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，并抑制氧自由基、NO、IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生。類似地，延胡索通過抑制iNOS、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表現(xiàn)出抗炎和抗氧化活性[16-17]。這些草藥的抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)活性可能在丹郁骨康丸發(fā)揮其治療作用中起重要作用。

CTX-Ⅱ是軟骨降解標(biāo)志物之一，CTX-Ⅰ可以反映體內(nèi)骨吸收狀態(tài)，TNF-α的水平增加會損傷軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞的降解及軟骨組織的破壞，MMP-1為膠原酶，在膝關(guān)節(jié)發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用[18]。雖然使用硫酸氨基葡萄糖治療OA患者的血清TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平有一定的改善，但是聯(lián)合丹郁骨康丸作用后，治療組患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平顯著改善，且較對照組改善更為明顯，這表明治療組患者的破骨破壞被極大地阻止，且局部炎癥反應(yīng)水平進(jìn)一步下降，膝關(guān)節(jié)局部刺激明顯好轉(zhuǎn)，因此患者癥狀明顯改善。

本研究有一些局限性。首先，該研究是一種開放標(biāo)簽設(shè)計，對照組患者服用硫酸氨基葡萄糖，這種藥物有可能干擾治療效果，進(jìn)一步使用安慰劑進(jìn)行對比研究顯得有必要。另一個限制是相當(dāng)短的隨訪時間，其中3個月的治療期不足以長期觀察有益效果。此外，第6個月和第12個月具體效果如何很難確定。最后，沒有進(jìn)行生化監(jiān)測藥物的不良事件。

總之，本研究表明丹郁骨康丸可有效減輕疼痛和相關(guān)癥狀，改善關(guān)節(jié)液相關(guān)炎癥指標(biāo)并可在3個月內(nèi)改善OA患者的膝關(guān)節(jié)功能，這表明其有潛力作為OA的替代治療方法，未來的研究應(yīng)該探索長期的益處。