林雪梅 綜述 王瓊 審校

1983年，Steeper等［1］報道9例發(fā)生在育齡期婦女骨盆和會陰的腫瘤，首次詳細描述了此腫瘤的病理學特點，并將其命名為侵襲性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma，AA）?！扒忠u性”是指這類腫瘤富于血管、具有局部浸潤和局部復發(fā)的生物學行為特點。2003年第3版和2013年第4版世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類最終將這類腫瘤納入骨和軟組織腫瘤類別，并將其劃分為分化不確定的腫瘤［2］。

1 AA的流行病學及臨床特征

AA較為少見，截至目前，暫無具體的文獻統(tǒng)計其發(fā)病率，現(xiàn)有報道均為病例報告并文獻復習。在已有的超過350 例［3］病案報道中，發(fā)病人群以女性居多，最小者9個月［4］，最大者82歲［5］，年齡段主要集中在生育期［6-7］。此外，老年男性也可發(fā)生，男女比約為1∶6.6［8］。女性好發(fā)部位為盆腔、陰道、臀部及外陰；男性則主要累及泌尿生殖道，特別是陰囊和腹股溝區(qū)［9］。患者臨床表現(xiàn)各異，但均無特異性。多數(shù)患者可在下腹部及會陰區(qū)觸及或發(fā)現(xiàn)緩慢生長的腫塊；隨著腫瘤逐漸增大，可出現(xiàn)各種與腫瘤相關(guān)的壓迫癥狀，如腹部隆起［10］、臀部腫脹［11］、性交困難［12-13］、尿頻、尿急、夜尿［14］、陰囊腫脹［11］、類似陰囊積液［15］等。由于上述癥狀不具有特異性，甚至部分患者無癥狀，因此臨床上容易誤診，誤診率可達82%［16-17］。

2 AA的臨床輔助檢查手段及特點

AA 患者常規(guī)進行超聲、（增強）CT、（增強）MRI檢查。超聲檢查往往表現(xiàn)為表淺、低回聲和邊界清楚的軟組織實性腫塊［18］。T1加權(quán)MRI顯示腫塊密度與肌肉密度相當，T2加權(quán)顯示腫塊密度增強；靜脈注射釓造影劑后，腫塊密度呈強烈的增強；在T1 或T2加權(quán)MRI圖像上可觀察到特征性的漩渦狀和（或）層狀內(nèi)部結(jié)構(gòu)［19-20］。CT 則可觀察到邊界清楚、質(zhì)地均勻的低密度腫塊；靜脈造影后，增強CT掃描可見漩渦狀結(jié)構(gòu)的低衰減或等衰減性腫塊［19］，見圖1。

3 AA的病理學特點

3.1 大體檢查

腫塊表面光滑，呈分葉狀或指狀突起，帶部分包膜或無包膜，顏色可呈灰白、粉紅、棕黃或灰褐色，有時與周圍的纖維脂肪組織黏連緊密。腫塊體積大小不一，直徑范圍1～60 cm。切面呈膠凍狀或呈灰藍色均勻質(zhì)地的黏液樣外觀，質(zhì)軟，也可質(zhì)韌如纖維組織。有時可出現(xiàn)出血、纖維化等繼發(fā)性改變［1，3，10］。

3.2 顯微鏡檢查

1）腫瘤細胞排列稀疏，瘤細胞呈紡錘樣或星芒狀，胞漿少，邊界不清，核呈橢圓形，核內(nèi)染色質(zhì)密集深染，偶見中位小核仁；2）瘤細胞形態(tài)溫和，無明顯異型性，核分裂像罕見；3）腫瘤背景中散在分布管徑不一、無吻合、無分支的血管，血管形態(tài)表現(xiàn)多樣（毛細血管、薄壁小靜脈、較大的厚壁脈管均可見）；4）最具特征性的改變是厚壁血管中“厚壁”的兩種體現(xiàn)：由平滑肌細胞圍繞血管壁而形成的厚壁肌性動脈和由嗜酸性紅染的膠原纖維圍繞血管壁而形成的“厚壁”形態(tài)的血管；5）間質(zhì)內(nèi)可有紅細胞外滲；6）基質(zhì)為黏液樣基質(zhì)；7）腫瘤邊緣浸潤周圍成熟纖維脂肪組織；8）在腫瘤內(nèi)，可見殘存的、成熟的神經(jīng)束［1，3，10］。見圖2。

3.3 免疫表型

通常波形蛋白（vimentin）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、高遷移率蛋白（HMGI-C）陽性；結(jié)蛋白（desmin）可以陽性，也可以陰性；平滑肌動蛋白（SMA）偶爾散在陽性；Ki-67增值指數(shù)低，見圖2。

圖1 AA的影像學表現(xiàn)

圖2 AA的H&E特點和免疫組織化學特征

3.4 AA的組織學起源

關(guān)于AA 的組織學起源，一直均無明確的結(jié)論。與AA 相似的病例報道最早可追溯至1905年［21］。在2006年以前，有關(guān)腫瘤細胞的起源，學者們一直傾向于肌成纖維細胞或成纖維細胞。1983年，Steeper等［1］采用電子顯微鏡觀察到AA 的紡錘樣腫瘤細胞中存在細胞膜下胞飲小泡和肌動蛋白細肌絲，從而確定AA 的紡錘樣腫瘤細胞具有肌成纖維細胞的分化特點。1991年，基于Sappino 等［22］的觀點（肌成纖維細胞是一種參與創(chuàng)傷愈合、具有細胞骨架結(jié)構(gòu)的、變異型成纖維細胞），Smith等［6］則認為腫瘤細胞起源可能是肌成纖維細胞，也有可能是成纖維細胞。2003年，Behranwala 等［23］報道稱腫瘤細胞超微結(jié)構(gòu)類似成纖維細胞而非肌成纖維細胞，同時瘤細胞表達vimentin、弱表達desmin，不表達肌球蛋白（myosin），從而認為腫瘤細胞是起源于成纖維細胞而非肌成纖維細胞。2006年，Alameda等［24］采用免疫組織化學和電子顯微鏡技術(shù)觀察比較發(fā)生在會陰部的3種腫瘤（血管黏液瘤、AA 和血管肌纖維母細胞瘤），認為AA 起源于血管周的原始多能干細胞。

4 AA的發(fā)生機制與細胞遺傳學

目前，細胞遺傳學和分子生物學研究均表明，AA的發(fā)生涉及基因水平的多步驟改變［25-27］，腫瘤細胞發(fā)生了8 號和12 號染色體異位，異常表達HMGI-C。DNA結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)錄因子HMGI-C，作為高遷移率族蛋白家族成員之一，在正常轉(zhuǎn)錄中具有重要的調(diào)節(jié)功能［28-29］。正常情況下，HMGI-C 僅表達于胚胎組織，而不表達于成人組織［30］。Nucci等［27］采用免疫組織化學技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，AA細胞核表達HMGI-C；有研究提議將HMGI-C 基因檢測用于AA 微小殘留病灶的診斷［26-27］。HMGI-C 基因位于12 號染色體q13-15 片段，而CDK4和MDM2基因位于12q13-15的上下游兩端［31］?；诖?，van Roggen 等［25］檢測11例AA 腫瘤細胞的CDK4和MDM2表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部病例瘤細胞核均表達CDK4，1 例瘤細胞表達MDM2。同時分析認為細胞周期蛋白cyclin D 結(jié)合并激活CDK4，從而促進細胞周期進展；MDM2通過抑制野生型P53的活性，潛在促進MDM2擴增的同時也促進腫瘤細胞不受調(diào)控的增殖。

5 AA的治療方式

5.1 外科手術(shù)切除

目前，外科手術(shù)切除為AA 的主要治療方式，包括傳統(tǒng)的外科腫塊切除術(shù)、腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和機器人輔助手術(shù)［32-33］。由于AA的局部浸潤和局部高復發(fā)特點，外科醫(yī)生為了減少腫瘤的復發(fā)而采取腫塊擴大切除，達到R0 手術(shù)切緣的目標。但由于腫瘤本身的結(jié)構(gòu)和外觀與周圍正常組織相似，從而使得腫塊擴大切除存在一定的手術(shù)風險和難度。Chan 等［8］報道5例AA，為求達到R0手術(shù)切緣，有2例就出現(xiàn)了嚴重的術(shù)后并發(fā)癥：1例手術(shù)進行了右輸尿管分離和再植入，患者失血量達4 000 mL；另1例則損傷了膀胱，同時患者失血量達5 000 mL。學者們［8，34-37］研究了R0和R1 不同手術(shù)切緣對預后的影響，結(jié)果證實患者術(shù)后腫塊局部復發(fā)率與手術(shù)切緣的類型（R0/R1）無關(guān)。因此，目前手術(shù)方式的選擇原則為存在根治術(shù)切除風險或需要保留生育能力的情況下，可以選擇不完全切除，非必要進行淋巴結(jié)清掃［14］，術(shù)后對患者進行長期密切隨訪，確保及時發(fā)現(xiàn)腫塊復發(fā)并及時切除［37］。

5.2 激素治療

可使用他莫昔芬、雷洛昔芬或促性腺激素釋放激素。由于腫瘤細胞表達ER、PR，于是對患者嘗試進行激素治療。激素治療可以有效縮小腫瘤體積，使得腫瘤體積較大者可行根治術(shù)切除［38］；有效防止腫瘤復發(fā)［39］；用于術(shù)后殘存腫瘤的治療。但長期使用激素后，患者可出現(xiàn)明顯的不良反應（更年期癥狀、骨質(zhì)疏松）［40］。此外，可造成腫瘤細胞耐藥，或停止使用激素后，腫瘤可能復發(fā)［12］。綜上所述，使用激素治療有利有弊。有研究提出最佳的激素治療時間，但激素最佳使用時間未定論［41］。另外，有研究提出，對于無生育要求的中年患者可采取雙側(cè)卵巢預防性切除［12］，但治療效果仍需進一步研究［34，41］。

5.3 其他治療方式

對于術(shù)后復發(fā)風險高、腫瘤位置特殊、瘤體較大者還可采用動脈栓塞法［14］。由于腫瘤生長緩慢、瘤細胞生長指數(shù)低、核分裂像罕見、形態(tài)溫和，因此化療作用有限［23］。而對于放療，僅少數(shù)病例報道術(shù)中或術(shù)后采用放療，可有效減少腫瘤的復發(fā)［42］。目前，對于放療的選擇原則是將其用于對激素治療和動脈栓塞治療無反應的患者。

6 結(jié)語

AA 命名中的“侵襲性”體現(xiàn)了腫瘤局部浸潤、局部復發(fā)的特性。其3年術(shù)后復發(fā)率為71%，5年復發(fā)率為85%，7年復發(fā)率達94%［8］。在所有的文獻報道中，僅2例患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（均為肺轉(zhuǎn)移）［43-44］。因此，AA 患者術(shù)后需要長期密切隨訪。在臨床輔助檢查手段中，首選MRI［45］。利用彌散加權(quán)成像磁共振（DW-MRI）和動態(tài)對比增強磁共振（DCE-MRI）作為隨訪復查手段［18］，敏感性更佳。