尉耘翠，都賽飛，賈露露，魏 婷，金 彥，王曉玲*

0 引言

抗生素相關(guān)性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的非感染性腹瀉，其實(shí)質(zhì)是抗生素引起微生態(tài)失衡所導(dǎo)致的腹瀉[1]。近年來(lái)，隨著抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，AAD的發(fā)生率呈逐年增加趨勢(shì)[2]。由于兒童比成人更容易罹患感染性疾病，其抗菌藥物的使用率是成人的3倍[3]。在使用抗生素的患者中，成人AAD的發(fā)病率為5%～39%，兒童AAD的發(fā)病率達(dá)15%～39%，嬰幼兒由于其自身解剖及生理特點(diǎn)導(dǎo)致其AAD發(fā)生率更高，可達(dá)30%～45%[4]。AAD的發(fā)生不僅造成了患者的經(jīng)濟(jì)損失，遷延者還可引起營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下，嚴(yán)重者可能并發(fā)感染性休克、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔等[4]。因此，預(yù)防兒童AAD的發(fā)生至關(guān)重要?？股氐暮侠硎褂迷谝欢ǔ潭壬夏軌蛴行ьA(yù)防AAD，但依舊難以避免其發(fā)生。近年來(lái)，應(yīng)用微生態(tài)制劑治療AAD已在國(guó)內(nèi)外達(dá)成共識(shí)[5]，然而目前在臨床上使用抗生素治療原發(fā)病的同時(shí)早期應(yīng)用微生態(tài)制劑預(yù)防AAD的發(fā)生，尚未得到廣泛認(rèn)可和重視。本研究通過(guò)系統(tǒng)梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及文獻(xiàn)，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性多維度開(kāi)展綜合評(píng)價(jià)，為微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 評(píng)價(jià)維度與證據(jù)來(lái)源 本研究的評(píng)價(jià)維度包括安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性。證據(jù)來(lái)源于臨床指南/共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)以及成本分析。

1.2 文獻(xiàn)分析法

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù) 本研究檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括英文數(shù)據(jù)庫(kù)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMBASE、Cochrane library。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年9月15日。

1.2.2 檢索策略 文獻(xiàn)檢索策略如表1所示。

表1 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究納入標(biāo)準(zhǔn)參考PICOS原則。①研究對(duì)象(P)：年齡小于等于18歲接受抗菌藥物治療的兒童患者。②干預(yù)措施(I)：微生態(tài)制劑(種類、劑量、劑型不限)與抗生素聯(lián)用。③對(duì)照措施(C)：安慰劑或空白對(duì)照(劑量與劑型不限)與抗生素聯(lián)用。④結(jié)局指標(biāo)(O)：有效性結(jié)局指標(biāo)包括AAD發(fā)生率、平均腹瀉持續(xù)時(shí)間、日均腹瀉次數(shù)、平均住院時(shí)間等；安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生情況等；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括成本分析、成本效果分析、成本效用分析等。⑤研究設(shè)計(jì)(S)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①微生態(tài)制劑用于治療AAD；②重復(fù)的文獻(xiàn)；③僅為研究方案的文獻(xiàn)。

1.2.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名評(píng)價(jià)員對(duì)納入研究獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，如有分歧則交由第三者并共同討論解決。

采用AMSTAR 聲明評(píng)價(jià)納入Meta分析文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量。AMSTAR是國(guó)外研發(fā)的用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量的測(cè)量工具，包括11條項(xiàng)目清單，具有良好的效度、信度和反應(yīng)度，可以客觀真實(shí)地報(bào)道文章的方法學(xué)質(zhì)量，證實(shí)提供證據(jù)的可信度。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)分析 用事先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括研究基本信息、研究方法、研究對(duì)象基本特征、干預(yù)/對(duì)照措施、主次要結(jié)局指標(biāo)等。采用描述性分析方法進(jìn)行文獻(xiàn)匯總分析。

1.3 成本分析法 本研究對(duì)國(guó)內(nèi)上市的主要微生態(tài)制劑進(jìn)行成本分析。藥品價(jià)格采用藥智網(wǎng)最低中標(biāo)價(jià)格，用藥劑量采用藥品說(shuō)明書中3～7歲兒科人群(兒童AAD高發(fā)年齡)最低推薦劑量和頻次，若藥品說(shuō)明書無(wú)兒童推薦劑量，則采用本課題組前期調(diào)研結(jié)果中的臨床實(shí)際使用劑量[全國(guó)兒科微生態(tài)制劑使用情況調(diào)查分析(調(diào)查對(duì)象來(lái)自全國(guó)6個(gè)行政區(qū)36家醫(yī)院213名兒科臨床醫(yī)師/藥師)]。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，以7 d為療程計(jì)算療程成本。

2 結(jié)果

2.1 有效性評(píng)估結(jié)果

2.1.1 有效性臨床指南/共識(shí)情況 共梳理12項(xiàng)國(guó)內(nèi)外微生態(tài)制劑應(yīng)用相關(guān)臨床指南/共識(shí)，其中8項(xiàng)指南/共識(shí)(國(guó)外4項(xiàng)、國(guó)內(nèi)4項(xiàng))推薦微生態(tài)制劑用于預(yù)防兒童AAD。國(guó)外指南傾向推薦鼠李糖乳桿菌、布拉氏酵母菌；因鼠李糖乳桿菌目前在中國(guó)沒(méi)有上市，國(guó)內(nèi)指南主要推薦雙歧桿菌、乳桿菌、布拉氏酵母菌等。

現(xiàn)在的旅游市場(chǎng)也在變化，旅游者不再只是簡(jiǎn)單的游玩，而是要求更有新意、更有含金量的旅游，這就要求職業(yè)導(dǎo)游學(xué)生的能力培養(yǎng)要向著實(shí)效性、適應(yīng)性和科學(xué)性的方向發(fā)展。而且有一些特種旅游，對(duì)導(dǎo)游的要求更高，更專業(yè)。對(duì)于一名職業(yè)導(dǎo)游來(lái)說(shuō)，潛水、登山、攝影等技能也會(huì)成為必備的技能，重要性非常明顯。所以，可以在職業(yè)導(dǎo)游培養(yǎng)的過(guò)程中，分出一些特長(zhǎng)班或者興趣班，學(xué)生可以根據(jù)自己的愛(ài)好和職業(yè)方向，來(lái)選擇自己的專項(xiàng)技能培養(yǎng)。

表2 指南/共識(shí)中微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD的匯總分析

2.1.2 有效性Meta分析文獻(xiàn)梳理情況 文獻(xiàn)篩選結(jié)果顯示，共檢索出Meta分析文獻(xiàn)113篇，去重后剩余文獻(xiàn)98篇；初篩閱讀題目和摘要，剩余文獻(xiàn)38篇；全文閱讀，排除23篇，包括非兒童患者、會(huì)議摘要、無(wú)數(shù)據(jù)、疾病類型不符、綜述，最終納入有效性文獻(xiàn)15篇、安全性文獻(xiàn)14篇。文獻(xiàn)檢索流程圖如圖1所示。

本研究共納入15篇Meta分析文獻(xiàn)(英文7篇，中文8篇)：其中12篇為兒科人群研究，3篇為全人群研究(包括成人和兒童)，對(duì)兒科人群進(jìn)行亞組分析。納入Meta分析文獻(xiàn)基本特征如表3所示。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表3 有效性Meta分析文獻(xiàn)基本特征

按照AMSTAR 聲明11條項(xiàng)目清單評(píng)價(jià)納入的15篇Meta分析文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量，結(jié)果顯示：8篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高(國(guó)內(nèi)2篇、國(guó)外6篇)，7篇文獻(xiàn)為中等質(zhì)量(國(guó)內(nèi)6篇、國(guó)外1篇)。見(jiàn)表4。

表4 AMSTAR 聲明評(píng)價(jià)納入Meta分析文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量

15篇國(guó)內(nèi)外Meta分析文獻(xiàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用抗生素治療原發(fā)性疾病同時(shí)加用微生態(tài)制劑，可有效預(yù)防兒童AAD，縮短平均腹瀉持續(xù)時(shí)間，減少患兒日均腹瀉次數(shù)。單一菌種分析顯示，鼠李糖乳桿菌、布拉氏酵母菌、雙歧桿菌、枯草桿菌可能是較好的選擇。見(jiàn)表5。

表5 有效性Meta分析文獻(xiàn)匯總分析

2.2 安全性評(píng)估結(jié)果

2.2.2 安全性Meta分析文獻(xiàn)梳理情況 本研究共納入安全性Meta分析文獻(xiàn)14篇，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果參見(jiàn)有效性評(píng)估部分。14篇國(guó)內(nèi)外Meta分析均顯示，整體微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD具有較好的安全性。其中11篇未觀測(cè)到藥物不良反應(yīng)，3篇報(bào)道了相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括皮疹、惡心、脹氣、腹脹、腹痛、嘔吐、痰增多、胸痛、便秘、味覺(jué)障礙、食欲不振、腰背痛、頭暈等，均在治療過(guò)程中自行緩解。安全性Meta分析文獻(xiàn)匯總分析見(jiàn)表7。

2.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)估結(jié)果

2.3.1 成本分析 對(duì)國(guó)內(nèi)上市的主要微生態(tài)制劑進(jìn)行成本分析結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)兒童微生態(tài)制劑平均單日服用價(jià)格為4.53元，平均7 d療程價(jià)格為31.70元，成本負(fù)擔(dān)較輕。成本較低的微生態(tài)制劑包括枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌活菌膠囊、酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等。見(jiàn)表8。

表6 安全性指南/共識(shí)匯總分析

表7 安全性Meta分析文獻(xiàn)匯總分析

表8 國(guó)內(nèi)上市的微生態(tài)制劑成本分析

2.3.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)分析 本研究未檢索到微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，因此對(duì)其在成人AAD中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理。結(jié)果顯示，2篇國(guó)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究均顯示微生態(tài)制劑預(yù)防AAD可節(jié)約成本、具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)，但研究人群均為成人人群。國(guó)內(nèi)尚未檢索到微生態(tài)制劑預(yù)防成人或兒童AAD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。見(jiàn)表9。

表9 微生態(tài)制劑預(yù)防AAD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)分析

3 討論

近年來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，AAD的發(fā)病率逐年增高[32]。小兒由于自身腸道發(fā)育不成熟，其臨床表現(xiàn)往往較重。AAD的治療原則主要包括停用或調(diào)整抗菌藥物，補(bǔ)液、止瀉以及應(yīng)用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群等[33-34]。本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外指南、專家共識(shí)以及Meta分析文獻(xiàn)的系統(tǒng)梳理，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用微生態(tài)制劑可有效預(yù)防兒童AAD的發(fā)生，且具有較好的安全性。成本分析結(jié)果顯示，應(yīng)用微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD，成本負(fù)擔(dān)輕，可以減少抗菌藥物的使用，節(jié)約成本。

目前微生態(tài)制劑在全國(guó)應(yīng)用廣泛，品種多，且多為復(fù)方制劑，菌種的組成和劑量不盡相同。但其在兒科臨床應(yīng)用的不合理現(xiàn)象仍較為突出，本課題組前期調(diào)研結(jié)果顯示其在超說(shuō)明書用藥方面仍存在很大問(wèn)題。主要體現(xiàn)在：①超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象普遍：調(diào)研全國(guó)36家兒童醫(yī)院213名醫(yī)生，86.3%(184/213)的被調(diào)查者存在超適應(yīng)證用藥問(wèn)題。②超用法用量及超人群用藥比例較高：因大多數(shù)微生態(tài)制劑說(shuō)明書中無(wú)具體的兒童用法用量，因此分別有89.7%(191/213)、62.9%(134/213)的被調(diào)查者存在超用法用量、超人群用藥問(wèn)題。③個(gè)別調(diào)查者將微生態(tài)制劑灌腸應(yīng)用，但是微生態(tài)制劑作為藥物，灌腸后的體內(nèi)過(guò)程，包括藥物存留時(shí)間、在體內(nèi)的定植和繁殖、對(duì)腸道原有菌群的影響等均不明確，其安全性及有效性均有待考證。因此，雖然已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明微生態(tài)制劑在預(yù)防兒童AAD方面的作用，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書等合理使用微生態(tài)制劑仍是前提。

除此之外，目前普遍認(rèn)為，幾乎所有的抗菌藥物均有可能引起AAD，而長(zhǎng)期使用三代頭孢菌素及其與其他抗菌藥物聯(lián)合治療的患者中AAD的發(fā)生率在50%以上[3]。因此，除應(yīng)用微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD的發(fā)生外，合理使用抗菌藥物、減少抗菌藥物濫用，是從源頭減少AAD發(fā)生的有效策略。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下兩方面：①艱難梭菌是AAD的主要病原菌，但因艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD)屬于感染性腹瀉范疇，與AAD的發(fā)病機(jī)制不完全相同，本研究未納入相關(guān)研究文獻(xiàn)。后續(xù)可以進(jìn)一步開(kāi)展微生態(tài)制劑預(yù)防兒童艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的研究。②由于國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)不足，本研究?jī)H對(duì)整體微生態(tài)制劑或單一菌種預(yù)防兒童AAD進(jìn)行研究，未開(kāi)展不同菌種間的比較研究。

綜上，微生態(tài)制劑對(duì)于兒童AAD的預(yù)防安全有效，但對(duì)于有嚴(yán)重潛在健康問(wèn)題的兒童仍缺乏使用經(jīng)驗(yàn)，其規(guī)范合理的使用也應(yīng)引起臨床的足夠重視。未來(lái)仍需進(jìn)一步開(kāi)展基于中國(guó)兒童的多中心、前瞻性研究，為兒童AAD的防治以及微生態(tài)制劑的合理使用提供更多的依據(jù)。