寧強(qiáng) 曲琳琳 蔣春紅 郭清 于田志

【摘 要】目的：評(píng)估“碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)以篩選胃癌高危人群，其后胃鏡精查”的篩查方式對(duì)早期胃癌的檢出性能。方法：對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，檢測(cè)碳-14呼氣試驗(yàn)、血清胃蛋白酶原PGⅠ、PGⅡ。將PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG陽(yáng)性。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，將研究對(duì)象分為A、B、C、D四組：A組：14C-UBT（-），PG（-）;B組：14C-UBT（+），PG（-）;C組：14C-UBT（-），PG（+）;D組：14C-UBT（+），PG（+）。以胃鏡、病理組織活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，比較各組的早期胃癌、胃癌檢出率，評(píng)估14C-UBT聯(lián)合PG法對(duì)早期胃癌的篩查性能。結(jié)果：碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)可明顯提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè)均為陽(yáng)性時(shí)，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌檢出的靈敏度為94.4%，特異度為51.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1.5%，陰性預(yù)測(cè)值為99.9%。結(jié)論：“碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)先篩選胃癌高危人群，其后胃鏡精查”的篩查方法可明顯提高門(mén)診篩查的早期胃癌檢出率，具有很好的應(yīng)用前景，便于大范圍推廣。

【關(guān)鍵詞】早期胃癌;篩查;碳-14呼氣試驗(yàn);血清胃蛋白酶原;聯(lián)合檢測(cè)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R12【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2020）11--01

胃癌（gastric cancer，GC）是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)，每年新增病例和死亡病例約占世界一半，2012年腫瘤報(bào)告中，我國(guó)胃癌發(fā)病率排在惡性腫瘤第2位。[1]大連地區(qū)的胃癌發(fā)病率和死亡率均較高，是嚴(yán)重危害大連地區(qū)人民健康的疾病之一。胃癌預(yù)后和臨床分期有關(guān)，早期胃癌的5年生存率達(dá)到90%以上，進(jìn)展期胃癌則低于20%，而我國(guó)早期胃癌的整體檢出率低于10%。[2-4]當(dāng)前，篩查早期胃癌，做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，是降低胃癌病死率、提高患者生存率的最有效方法。[5]本研究旨在通過(guò)碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)，篩選出胃癌高危人群，然后通過(guò)胃鏡精查，評(píng)估這種篩查方式對(duì)早期胃癌的檢出性能，為大連地區(qū)的胃癌篩查提供合適的臨床方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年3月1日至2019年10月30日大連市瓦房店第三醫(yī)院消化內(nèi)科、體檢中心的自愿參與篩查的患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡40～79周歲，性別不限;（2）參加胃癌篩查者，特別是有胃癌家族史、慢性萎縮性胃炎（含腸化、瘤變等）、胃潰瘍病史等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全，或精神疾患;（2）胃部手術(shù)史（包括外科手術(shù)、微創(chuàng)EMR、ESD）;（3）正在使用或就診前4周內(nèi)使用PPI、制酸劑、抗生素、胃黏膜保護(hù)劑等;（4）研究人員認(rèn)為不適合參加本研究者;（5）未簽署知情同意書(shū)者。

1.2 研究方法

1.2.1 流行病學(xué)調(diào)查 對(duì)入選患者的一般個(gè)人信息、主要癥狀、胃癌家族史、飲食、吸煙飲酒史、既往病史等進(jìn)行詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查，并填寫(xiě)調(diào)查表。

1.2.2 碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè) 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均要求空腹進(jìn)行檢測(cè);碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè)在本院檢驗(yàn)科進(jìn)行;血清學(xué)檢查時(shí)間與胃鏡檢查時(shí)間間隔不得超過(guò)兩周。

1.2.3 試驗(yàn)分組 將PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG陽(yáng)性。根據(jù)碳-14呼氣試驗(yàn)和血清胃蛋白酶原檢測(cè)結(jié)果，將研究對(duì)象分為A、B、C、D四組：A組：14C-UBT（-），PG（-）;B組：14C-UBT（+），PG（-）;C組：14C-UBT（-），PG（+）;D組：14C-UBT（+），PG（+）。

1.2.4 胃鏡檢查 在胃鏡檢查前20分鐘，讓患者口服西甲硅油加鏈霉蛋白酶混合溶液，以去除胃內(nèi)的黏液和泡沫;然后在檢查過(guò)程中視情況做進(jìn)一步?jīng)_洗。內(nèi)鏡精查要求在普通白光內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上，至少含一種化學(xué)染色或電子染色檢查。對(duì)任何可疑的病灶，還必須完成放大內(nèi)鏡檢查，并留取照片。對(duì)可疑病灶，在完成NBI放大內(nèi)鏡檢查或染色放大內(nèi)鏡檢查之后，取1-2塊活檢，送組織病理學(xué)檢查。對(duì)活檢病理確認(rèn)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/癌變的病灶，進(jìn)一步行內(nèi)鏡下或外科手術(shù)切除，對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)一步評(píng)估，判斷浸潤(rùn)深度，以確定為早期胃癌或進(jìn)展期胃癌。對(duì)胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/癌變者，一年之后再次復(fù)查胃鏡。

1.2.5 活檢和病理診斷（1）在胃鏡觀察時(shí)，如果懷疑胃粘膜萎縮、腸化、癌變時(shí)，除了對(duì)可疑病變部位活檢，應(yīng)對(duì)胃竇小彎（距幽門(mén)3cm）和胃體小彎中部（距胃角4cm）粘膜分別進(jìn)行活檢（每個(gè)部位一塊）并分瓶裝，以評(píng)估胃粘膜萎縮的范圍和萎縮程度。（2）早期胃癌指病變僅侵及黏膜或黏膜下層不論癌腫大小，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病變深度已超過(guò)黏膜下層的胃癌稱(chēng)為進(jìn)展期胃癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。用卡方檢驗(yàn)比較各組早期胃癌、全部胃癌的檢出率;用特異度、敏感度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值評(píng)價(jià)14C-UBT聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)對(duì)胃癌的篩查價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 研究流程及篩查結(jié)果

研究最終納入4800例患者，所有患者均進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查及碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，各實(shí)驗(yàn)分組情況為： A組（14C-UBT（-），PG（-））為2450例;B組（14C-UBT（+），PG（-））為1630例;C組（14C-UBT（-），PG（+））為615例;D組（14C-UBT（+），PG（+））為105例。各組在進(jìn)一步行胃鏡精查后，各組早期胃癌和胃癌檢出情況分別為：A組：1例胃癌（中分化腺癌），1例低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（llc型）。B組：4例高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（lla型），5例低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。C組：1例胃癌（高分化腺癌），3例低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（lla+llc型），1例高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。D組：9例高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（lla+llc型6例，lla型3例，），4例高-中分化腺癌（lla型2例，lla+llc型2例），1例印戒細(xì)胞癌（llc型），6例低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（lla型2例，lla+llc型4例）。

2.2 14C-UBT聯(lián)合PG法對(duì)早期胃癌的篩查性能

碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè)結(jié)果如表1所示，兩種方法均陽(yáng)性能極大的提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原檢測(cè)均為陽(yáng)性時(shí)，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。

碳-14呼氣試驗(yàn)和胃蛋白酶原聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的篩查效能結(jié)果如表2所示，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌檢出的靈敏度為94.4%，特異度為51.4%， 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1.5%，陰性預(yù)測(cè)值為99.9%，陽(yáng)性似然比為1.94，陰性似然比為0.11，YOUDEN指數(shù)為0.458。

3 討論

我國(guó)胃癌發(fā)病率居高不下，但到醫(yī)院就診的胃癌患者多為中、晚期病人，手術(shù)后5年存活率僅為30%左右。因此篩查胃早期癌是降低胃癌死亡率、提高患者生存率的最有效方法。而且早期胃癌的內(nèi)鏡下切除率達(dá)96.8%，患者術(shù)后生活質(zhì)量較高。[1]早期胃癌指病變僅侵及黏膜或黏膜下層不論癌腫大小，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期胃癌患者絕大多數(shù)無(wú)特異性臨床癥狀，基于胃癌高危人群進(jìn)行早期篩查，可明顯提高早期胃癌的檢出率，并有效延緩胃癌進(jìn)展、降低其死亡率。[6]采用胃鏡篩查胃早期癌，雖然病變檢出率和準(zhǔn)確性較高，但花費(fèi)較大，只能應(yīng)用于醫(yī)療自愿相對(duì)豐富的城市;而且為侵入性檢查，常給患者帶來(lái)不適，因此難以在普查人群中廣泛開(kāi)展。[7]因此，充分考慮成本-效益比，以運(yùn)用合理的篩査方法進(jìn)行真正需要進(jìn)行胃鏡檢查的高危人群篩選是目前胃癌篩查的重要策略之一。本研究發(fā)現(xiàn)碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)可明顯提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)均為陽(yáng)性時(shí)，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。這與日本通過(guò)血清抗幽門(mén)螺桿菌IgG抗體（HPA）和PG濃度的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，從而提高胃鏡檢查效能的研究相似。[8]

胃癌篩查技術(shù)包括胃鏡、鋇餐影像學(xué)和血清學(xué)等方法。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的發(fā)展，胃鏡篩查運(yùn)用越來(lái)越廣泛，其敏感度比鋇餐影像學(xué)更高。然而“痛苦、昂貴、需要一定的技術(shù)設(shè)備”等缺點(diǎn)，限制了胃鏡檢查在大規(guī)模的胃癌篩查中的應(yīng)用。血清學(xué)篩查，特別是胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ和PGR）和H.p抗體等血清學(xué)檢測(cè)，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛運(yùn)用于胃癌和癌前病變的篩查，在日本、韓國(guó)、芬蘭等國(guó)家已經(jīng)列入國(guó)家胃癌防控計(jì)劃。[9，10]胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的無(wú)活性前體。根據(jù)生化和免疫活性特征，人胃蛋白酶原可分為PGⅠ（又稱(chēng)PGA）和PGⅡ（又稱(chēng)PGC）兩種亞型。PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞分泌;而PGⅡ除了胃底腺分泌外，胃竇幽門(mén)腺和近端十二指腸Brunner腺也能分泌。PG是反映胃體黏膜泌酸功能的良好指標(biāo)，被稱(chēng)為“血清學(xué)活檢”。[11，12]胃體萎縮性胃炎和胃癌患者的PGⅠ和PGR（PGⅠ/PGⅡ比值）降低，其診斷界限值因地區(qū)胃癌發(fā)病率、胃癌類(lèi)型以及檢測(cè)方法等因素而異。[13，14]在2008年胃癌預(yù)防亞太共識(shí)意見(jiàn)中，推薦的界限值為“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”。國(guó)內(nèi)一些研究提示使用放射免疫法檢測(cè)“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”，或ELISA方法檢測(cè)“PGⅠ<70μg/L且PGR<7”適合我國(guó)人群。[12]有研究報(bào)道稱(chēng)PG法比X線法在胃癌篩查中更有優(yōu)勢(shì)，Miki等采用X線造影法（直接或間接）和PG法對(duì)5567例體檢者行胃癌篩查，以PGⅠ≤70μg/L且PGR≤3為臨界值，PG法和X線法的胃癌檢出率分別為0.18%和0.05%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為1.4%和0.8%。[9]

2007日本學(xué)者提出血清H.p-IgG和PG聯(lián)合檢測(cè)法（即ABC法）評(píng)估胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)度。PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG 陽(yáng)性，血清H.p抗體滴度大于或等于10 U /mL界定為H.p-IgG抗體陽(yáng)性。根據(jù)“ABC法”結(jié)果對(duì)人群發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性分為A組[H.p（-）PG（-）]、B組[H.p（+）PG（-）]、 C組[H.p （+）PG（+）]和 D組[H.p（-）PG（+）]，C組、D組胃癌發(fā)生率較高。[10]Watabe等用ABC法將病例分為A組3324例、B組2134例、C組1082和D組443人，平均隨訪4.7年。結(jié)果，每年胃癌發(fā)生率在四組分別為0.04%、0.06%、0.35%和0.6%，相對(duì)于A組，B組、C組和D組的OR值分別為1.1、6和8.2。他們推薦進(jìn)一步進(jìn)行胃鏡檢查的頻率分別為：A組每5年、B組每3年、C組每2年、D組每年進(jìn)行1次胃鏡檢查。[15]

但目前臨床上常用的Hp感染檢測(cè)方法中，血清Hp抗體檢測(cè)陽(yáng)性?xún)H提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。而碳-14或碳-13呼氣試驗(yàn)（13C-或14C-UBT）則是臨床上更常用來(lái)檢測(cè)是否有Hp現(xiàn)癥感染的非侵入性方法。因此，本研究采用碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)的方法，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分為A、B、C、D四組，通過(guò)胃鏡精查的方式，評(píng)估聯(lián)合檢測(cè)的篩查胃癌高危人群的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明該方法敏感度為94.4%，特異度為51.4%， 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1.5%，陰性預(yù)測(cè)值為99.9%，優(yōu)于Miki等學(xué)者研究的結(jié)果，[9，16]說(shuō)明該研究采用的方法可以用以排除較多不必要的胃鏡檢查，提高胃鏡篩查的效率，值得被考慮為胃癌篩查的初篩方式并進(jìn)行推廣應(yīng)用。

綜上所述，碳-14呼氣試驗(yàn)聯(lián)合血清胃蛋白酶原檢測(cè)可預(yù)測(cè)一部分胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在胃癌，尤其是早期胃癌的篩查診斷方面，有更高的敏感性和特異性;通過(guò)對(duì)聯(lián)合檢測(cè)篩查的高?；颊哌M(jìn)行胃鏡精查（胃鏡聯(lián)合胃黏膜活檢）可明顯提高胃癌的篩查效率，具有很好的應(yīng)用前景，便于大范圍推廣。利益沖突 所有作者聲明不存在利益沖突。

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