徐靖婷　黃金昶

〔摘要〕 目的 通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選小半夏湯治療化療性嘔吐（chemotheraphy-induced nausea and vomiting，CINV）的活性成分，預(yù)測(cè)作用靶點(diǎn)，探討其治療CINV作用機(jī)制。方法 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等平臺(tái)篩選小半夏湯的生物活性成分，利用CTD和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)建立與惡心嘔吐相關(guān)疾病靶點(diǎn)，從而構(gòu)建小半夏湯有效藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，并用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)和DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行生物過程和信號(hào)通路分析。結(jié)果 從數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出與治療CINV有關(guān)的小半夏湯活性成分6種，作用于19個(gè)核心靶點(diǎn)，27條信號(hào)通路。顯示小半夏湯治療CINV主要與調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)應(yīng)答及胃腸道黏膜修復(fù)、減輕胃腸道平滑肌痙攣等生物過程和信號(hào)通路有關(guān)。結(jié)論 小半夏湯對(duì)CINV的治療作用體現(xiàn)了中藥多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的特點(diǎn)，為進(jìn)一步探究小半夏湯治療CINV機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)和思路。

〔關(guān)鍵詞〕 化療性惡心嘔吐;小半夏湯;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);信號(hào)通路;6-姜烯酚;6-姜辣素;黃芩素

〔中圖分類號(hào)〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.01.014

〔Abstract〕 Objective To predict the active components and the mechanism of Xiaobanxia Decoction in the treatment of chemotherapy-induced vomiting by computer network pharmacology. The active ingredients of Xiaobanxia Decoction for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） were screened by network pharmacological methods， and the target were predicted， The mechanism of CINV treatment was explored. Methods The bioactive ingredients of Xiaobanxia Decoction screened through platforms such as the Chinese Medicine System Pharmacology Database. CTD and OMIM databases were used to establish targets for diseases related to nausea and vomiting， and build an effective drug-target-disease network of Xiaobanxia Decoction， STRING database and DAVID Database were used for biological process and signal pathway analysis. Results A total of 6 active ingredients of Xiaobanxia Decoction related to the treatment of CINV were screened out from the database， which acted on 19 core targets and 27 signal pathways. It showed that Xiaobanxia Decoction's treatment of CINV is mainly related to biological processes and signal pathways such as regulating apoptosis， regulating inflammatory response， repairing gastrointestinal mucosa， and reducing gastrointestinal smooth muscle spasm etc. Conclusion The therapeutic effects of Xiaobanxia Decoction on CINV reflects the characteristics of traditional Chinese medicine with multiple components， multiple targets， and multiple pathways， providing experimental research basis and ideas for further exploring the mechanism of Xiaobanxia Decoction in treating CINV.

〔Keywords〕 chemotherapy-induced nausea and vomiting; Xiaobanxia Decoction; network-pharmacology; signal pathway; 6-shogao; 6-gingerol; baicalein

化療性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是因化療藥而致的惡心嘔吐，化療常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高，影響患者的生活質(zhì)量及化療足療程、足劑量進(jìn)行[1-2]。小半夏湯由半夏、生姜組成，其功效為祛痰降逆，主治痰飲停胃、胃氣上逆所致嘔吐?！督饏T要略·嘔吐噦下利病篇》：“諸嘔吐，谷不得下者，小半夏湯主之”[3]。小半夏湯治療CINV臨床療效確切[4-6]，但由于中藥復(fù)方成分和靶點(diǎn)的多樣性，前期實(shí)驗(yàn)研究對(duì)其止嘔活性成分、藥效基礎(chǔ)及分子機(jī)制的探討主要為抑制相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及受體初步認(rèn)識(shí)[7-12]，且其單靶點(diǎn)的研究模式對(duì)其復(fù)雜成分和靶點(diǎn)協(xié)同作用研究并不合適，相關(guān)病理過程如抗炎、保護(hù)修復(fù)胃腸黏膜等機(jī)制僅從單靶點(diǎn)分析其抗炎機(jī)制，促進(jìn)黏蛋白分泌的機(jī)制并不清楚[13-14]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，系統(tǒng)地觀察藥物對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，揭示多分子藥物協(xié)同作用于人體機(jī)制[15]。因此，借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法來探討小半夏湯治療CINV的主要活性成分和作用機(jī)制，全面分析其作用，具有重要的學(xué)術(shù)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1? 半夏、生姜化學(xué)成分構(gòu)建

登陸：TCMSP平臺(tái)（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）、TCMID平臺(tái)（http：//www.megabionet.org/tcmid/）平臺(tái)，以“半夏”“生姜”關(guān)鍵詞檢索，設(shè)置生物利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.13作為化合物分子篩選條件，通過文獻(xiàn)補(bǔ)充在OB、DL篩選條件之外的成分，將其作為候選化合物。

1.2? 靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)及驗(yàn)證

將篩選出的活性成分在TCMSP平臺(tái)上錄出對(duì)應(yīng)的潛在靶點(diǎn)，使用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）將活性成分對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)換出基因，進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3? 疾病靶點(diǎn)

在CTD（https：//ctdbase.org/about/）、OMIM（https：//omim.org/）等疾病數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與CINV相關(guān)的靶點(diǎn)基因，刪除重復(fù)項(xiàng)后根據(jù)Inference Score選取與化療性嘔吐相關(guān)的前200個(gè)基因，導(dǎo)入uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4? 小半夏湯治療CINV靶點(diǎn)基因預(yù)測(cè)

活性成分相對(duì)應(yīng)靶基因與CINV疾病相關(guān)靶基因?qū)隕XCEL表格，通過查找“重復(fù)值”，匹配取交集得到44個(gè)靶點(diǎn)為待研究基因序列。

1.5? 構(gòu)建小半夏湯活性成分-靶點(diǎn)-CINV疾病網(wǎng)絡(luò) 將活性成分靶點(diǎn)和CINV疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入到cytoscape3.5.1，構(gòu)建成分-核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，將核心靶點(diǎn)導(dǎo)入string數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.string.com）得到蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。

1.6? 生物學(xué)過程及KEGG信號(hào)通路分析

登陸KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.kegg.jp/），上傳小半夏湯治療CINV核心靶點(diǎn)，并進(jìn)行GO和KEGG信號(hào)通路分析。

2 結(jié)果

2.1? 小半夏湯治療CINV主要活性成分

半夏化學(xué)成分117個(gè)，生姜化學(xué)成分266個(gè)，刪除重復(fù)成分23個(gè)，共360個(gè)有效成分，初步篩選出77個(gè)符合條件的有效成分，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及核心靶點(diǎn)確認(rèn)小半夏湯6種主要活性成分，分別為黃芩素、6-姜烯酚、香草醛、6-姜辣素、亞麻酸、乙酸。見表1。

2.2? 小半夏湯治療CINV核心靶點(diǎn)及蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系

小半夏湯治療CINV的潛在靶點(diǎn)匹配出44個(gè)，用String數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白間相互作用，建立蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系（PPI）網(wǎng)絡(luò)。見圖1。

將靶點(diǎn)通過Cytoscape 5.3.1軟件進(jìn)行可視化分析，分析得到19個(gè)nodes，164個(gè)edges，平均節(jié)點(diǎn)為17.3，局部平均類系數(shù)0.964。拓?fù)浞治?，最后得?9個(gè)核心靶點(diǎn)（見表2），進(jìn)一步構(gòu)建有效成分——靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。見圖2。

2.3? 富集分析

2.3.1? GO生物學(xué)過程富集分析? 將44個(gè)基因序列導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO的富集分析，共得到17個(gè)生物學(xué)過程，按照FDR排序，選取FDR<0.01的生物學(xué)過程類別，其中發(fā)現(xiàn)小半夏湯主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、血管生成、炎性反應(yīng)等幾個(gè)方面抗CINV。繪制“小半夏湯活性成分治療CINV靶點(diǎn)的生物學(xué)過程分析”（圖3），“小半夏湯活性成分治療CINV靶點(diǎn)的細(xì)胞組分分析”（圖4），“小半夏湯活性成分治療CINV的分子功能分析”（圖5）?；谏鲜龇治?，小半夏湯治療化療性嘔吐可能是一個(gè)復(fù)雜多途徑共同協(xié)作的結(jié)果。

2.3.2? KEGG信號(hào)通路富集分析? 將得到的44個(gè)基因序列導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行KEGG信號(hào)通路富集分析，排除寬泛通路并通過FDR值排序，取FDR值<0.01及CINV相關(guān)信號(hào)通路，共27條。見表3。

3 討論

3.1? 小半夏湯治療CINV的潛在有效成分

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建小半夏湯治療CINV的成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，篩選出小半夏湯178個(gè)潛在活性成分，其中6-姜烯酚、6-姜辣素、黃芩素有效性已經(jīng)被證實(shí)。

6-姜烯酚可抑制5-HT3受體活性、P物質(zhì)受體、膽堿受體活性而發(fā)揮止嘔作用，有較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛活性[16-18];6-姜辣素可以改善與氧化氮合成酶表達(dá)量重建胃粘膜防護(hù)因子，進(jìn)而保護(hù)胃黏膜;黃芩素能顯著抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生以及炎癥因子釋放，進(jìn)而抑制胃腸道炎性反應(yīng)[19]。根據(jù)藥物—活性成分—作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)顯示，亞麻酸、乙酸、香草醛3個(gè)成分與疾病靶點(diǎn)連接頻率高，暗示其可能為起效成分。

3.2? 小半夏湯治療CINV的潛在活性靶點(diǎn)

本研究采用成分與配體相關(guān)度預(yù)測(cè)潛在活性靶點(diǎn)，獲得19個(gè)核心靶點(diǎn)，文獻(xiàn)有報(bào)道部分靶點(diǎn)效應(yīng)。黃芩素和6-姜烯酚、6-姜辣素拮抗BCL2等靶點(diǎn)對(duì)腸管的興奮作用，抑制離體回腸自主運(yùn)動(dòng)[20];CINV發(fā)生機(jī)制之一是化療藥導(dǎo)致胃腸黏膜上皮損傷（GIM）而出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，其發(fā)生與氧化應(yīng)激及后續(xù)信號(hào)通路的活化密切相關(guān)[13]。MMPs主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)膜有效成分，參與組織再塑及創(chuàng)傷修復(fù)等生理過程，可能參與損傷胃黏膜的微血管內(nèi)皮層下基膜降解，以及新的基膜形成等過程，對(duì)損傷胃黏膜進(jìn)行修復(fù)[21-22]。小半夏湯可通過黃芩素、香草醛和6-姜辣素多種成分降低基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的表達(dá)水平從而修復(fù)胃黏膜損傷。

3.3? 小半夏湯治療CINV潛在生物學(xué)功能和信號(hào)通路富集分析

小半夏湯治療CINV靶點(diǎn)的生物學(xué)過程富集分析表明，靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的生物過程主要涉及細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、血管生成、炎性反應(yīng)等方面功能。大多數(shù)的基因富集到PI3K-Akt信號(hào)通路、Apoptosis信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等信號(hào)通路上。CINV的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)相關(guān)性，PI3K-Akt和Neurotrophin信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和自噬對(duì)細(xì)胞存活進(jìn)行調(diào)控管理。激活PI3K/Akt信號(hào)通路可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生存、減輕神經(jīng)損傷、減少炎性細(xì)胞死亡、阻擋神經(jīng)元損傷[23]。預(yù)測(cè)結(jié)果涉及炎性信號(hào)通路的T細(xì)胞、NF-kappa B、TNF信號(hào)通路是小半夏湯治療CINV的潛在的信號(hào)通路。

CINV的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其發(fā)病與氧化還原和抗炎信號(hào)、相關(guān)神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)、胃腸動(dòng)力、激素等多種途徑有關(guān)[24]。預(yù)測(cè)結(jié)果提示小半夏湯治療CINV其中多種成分作用于炎癥通路的不同途徑與不同代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗炎進(jìn)而治療CINV，其中包括香草醛和乙酸作用于PTGS2靶蛋白，通過花生四烯酸途徑抗炎而止嘔;黃芩素、乙醛作用于TNF靶點(diǎn)通過TNF信號(hào)通路抗炎而止嘔;研究表明NF-kappa B信號(hào)通路，增加消化道黏膜損傷，而小半夏湯能降低NF-kappa B在胃腸組織中的表達(dá)，降低相關(guān)炎性因子如TNF-α等的表達(dá)水平，此預(yù)測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合[14]。

小半夏湯治療CINV體現(xiàn)了中藥多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的特點(diǎn)，但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果僅為預(yù)測(cè)性結(jié)果，此實(shí)驗(yàn)方法有一定局限性，預(yù)測(cè)結(jié)果為進(jìn)一步探究小半夏湯治療CINV機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)和思路，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證預(yù)測(cè)結(jié)果，并使其數(shù)據(jù)庫(kù)與分子篩選機(jī)制更加完善。

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