謝先敏　王林華　謝心軍　唐子佳　段航

〔摘要〕 目的 采用脛骨橫向骨搬移技術(shù)聯(lián)合外用象皮生肌膏治療糖尿病足兔潰瘍，觀察其潰瘍愈合速度。方法 將32只新西蘭大白兔隨機(jī)分成4組，每組8只，分別是模型組（A組）、象皮生肌膏組（B組）、橫向骨搬移組（C組）、橫向骨搬移+象皮生肌膏組（D組），通過高脂高糖飼料喂養(yǎng)后用四氧嘧啶溶液耳緣靜脈注射誘導(dǎo)糖尿病模型，再用磁片壓迫法建立糖尿病足潰瘍模型，A組絡(luò)合碘換藥，B組象皮生肌膏換藥，C組骨搬移法治療，D組骨搬移法聯(lián)合象皮生肌膏換藥治療，于第1天和第14天分別測量潰瘍面積大小。結(jié)果 通過四氧嘧啶溶液注射后實(shí)驗(yàn)兔出現(xiàn)精神倦怠、體質(zhì)量減輕，血糖明顯升高，證明糖尿病造模成功;干預(yù)14 d后，與A組比較，B、C組實(shí)驗(yàn)兔潰瘍面積明顯減?。≒<0.01）;與B組比較，C組實(shí)驗(yàn)兔潰瘍面積有所減?。≒<0.05）;與C組比較，D組實(shí)驗(yàn)兔潰瘍面積顯著減小（P<0.01）。結(jié)論 脛骨橫向骨搬移技術(shù)聯(lián)合外用象皮生肌膏能明顯促進(jìn)兔糖尿病足潰瘍的愈合，值得臨床推廣。

〔關(guān)鍵詞〕 糖尿病足潰瘍;脛骨橫向骨搬移;象皮生肌膏

〔中圖分類號〕R285.5;R587.1? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.01.005

〔Abstract〕 Objective To treat diabetic foot ulcers in rabbits by tibia transverse bone transfer technique combined with external application of Xiangpi Shengji ointment， and to observe the ulcer healing rate of rabbits in each group. Methods A total of 32 New Zealand white rabbits were randomly divided into 4 groups， with 8 rabbits in each group， which were a model group （group A）， a Xiangpi Shengji Ointment group （group B）， a transverse bone transfer group （group C）， and a transverse bone transfer + Xiangpi Shengji Ointment group （group D）. After feeding with high-fat and high-sugar feed， diabetic model was induced by intravenous injection of tetraoxopyrimidine solution in the ear margin， and diabetic foot ulcer model was established by magnetic disk compression method. Group A received dressing change of complex iodine. Group B received dressing change of Xiangpi Shengji Ointment. Group C was treated with bone removal method. Group D was treated with bone removal method combined with dressing change of Xiangpi Shengji Ointment. The ulcer area was measured on day 1 and 14 respectively. Results? After the injection of alloxan solution， the experimental rabbits showed mental burnout， weight loss， and significantly increased blood sugar. The rabbit diabetes model was successfully built; After 14 days of intervention， compared with group A， the ulcer area of group B and group C was significantly reduced （P<0.01）; Compared with group B， the area of ulcer in group C decreased （P<0.05）; Compared with group C， the area of ulcer in group D decreased significantly （P<0.01）. Conclusion Tibia transverse bone removal technique combined with external application of Xiangpi Shengji Ointment can significantly promote the healing of diabetic foot ulcer in rabbits， which is worthy of clinical promotion.

〔Keywords〕 diabetic foot ulcer; tibia transverse bone removal; Xiangpi Shengji Ointment

糖尿病足（diabetic foot， DF）是糖尿病中最嚴(yán)重，致殘、致死率最高，致經(jīng)濟(jì)費(fèi)用最高的一種并發(fā)癥，所有進(jìn)行低位遠(yuǎn)端截肢手術(shù)的患者中，有40%～70%與糖尿病有關(guān)，在某些地區(qū)甚至高達(dá)70%～90%，而在所有糖尿病相關(guān)的低位遠(yuǎn)端截肢中，85%是由于足潰瘍所致[1-2]。象皮生肌膏是我院骨傷科根據(jù)古籍研制的自制藥，已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，在促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)上有著一定的療效，而脛骨橫向骨搬移技術(shù)是治療DF的一種較新的技術(shù)，它能促進(jìn)下肢微血管再生[3]，在促進(jìn)潰瘍面修復(fù)上具有一定的效果，有效地降低了DF的截肢率[4]。本研究通過使用脛骨橫向骨搬移技術(shù)與外用象皮生肌膏兩種方法治療糖尿病足潰瘍兔，觀察其對創(chuàng)面愈合的療效，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)動物

通過湖南中醫(yī)藥大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心代購32只新西蘭大白兔，5月齡，雌雄各半，體質(zhì)量（2.5±0.5） kg。

1.2? 藥物及試劑

烏拉坦（合肥巴斯夫生物科技有限公司），四氧嘧啶（合肥博美生物技術(shù)有限責(zé)任公司），象皮生肌膏（本院自制，批號：20180829），青霉素（華北制藥股份有限公司，批號：F3082108），甘舒霖N（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，批號：N12018010133），0.9%氯化鈉溶液（湖南康源制藥有限公司，批號：A18092703d）以及其他相關(guān)材料。

1.3? 造模方法

根據(jù)葛良鵬文獻(xiàn)[5]所述缺血-再灌注原理，運(yùn)用埋植磁片循環(huán)壓迫的方法誘導(dǎo)糖尿病足潰瘍，即采用外源磁片與體內(nèi)移植磁片相互產(chǎn)生吸引，從而對皮膚產(chǎn)生壓力，造成局部皮膚缺血。

首先行實(shí)驗(yàn)兔磁片埋植手術(shù)，在實(shí)驗(yàn)兔單側(cè)后足皮下埋入直徑1.1 cm大小圓形磁片，再進(jìn)行糖尿病兔造模：適應(yīng)性喂養(yǎng)高脂高糖飼料1周后，給實(shí)驗(yàn)兔按100 mg/kg耳緣靜脈推注5%的四氧嘧啶溶液誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生，注射四氧嘧啶溶液3 d后，若空腹隨機(jī)血糖連續(xù)3 d大于16.0 mmol/L或一次隨機(jī)血糖大于20.0 mmol/L，即視為造模成功[6]，監(jiān)測糖尿病兔造模前后血糖值，并觀察實(shí)驗(yàn)兔造模前后精神狀況、飲食、排便以及體質(zhì)量變化，造模成功后每天早晚測實(shí)驗(yàn)兔的空腹血糖值，并根據(jù)血糖值使用甘舒霖N皮下注射，控制空腹血糖小于8 mmol/L;最后進(jìn)行DF潰瘍兔造模：糖尿病兔造模成功后在植入磁片對應(yīng)的皮膚外直接添加外源磁片。局部壓迫致缺血2 h，恢復(fù)血流30 min，如此進(jìn)行1個循環(huán)。每只實(shí)驗(yàn)兔每日進(jìn)行3個連續(xù)的循環(huán)，連續(xù)5 d，即可誘導(dǎo)出直徑約1.1 cm大小潰瘍。

1.4? 分組與手術(shù)方式

按隨機(jī)數(shù)表將32只實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分成4組：模型組（A組）、象皮生肌膏組（B組）、橫向骨搬移組（C組）、橫向骨搬移+象皮生肌膏組（D組），每組8只。

于DF潰瘍兔建模成功1周后，在空腹血糖控制在小于8 mmol/L的前提下，對C組、D組造模成功后的實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行脛骨橫向骨搬移手術(shù)，見圖1。

使用烏拉坦對實(shí)驗(yàn)兔全身麻醉，并常規(guī)消毒、鋪單;按Ilizarov法[7]對實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行脛骨橫向骨搬移手術(shù)：在小腿內(nèi)側(cè)取一長約3 cm切口，小心剝離并保護(hù)骨膜，先在骨嵴中段鉆兩個小孔以備裝上支架，然后用Stryker擺鋸于脛骨內(nèi)嵴開窗，切取2 cm×0.5 cm骨塊，僅鋸開皮質(zhì)，避免傷及骨髓組織，將特制的橫向搬移牽引支架固定于截骨的骨塊和脛骨上;縫合骨膜及皮膚，使用無菌紗布包扎傷口。

1.5? 調(diào)整外固定架方式

于截骨術(shù)后第5天起旋動支架上螺旋裝置，使實(shí)驗(yàn)兔的骨塊以每天0.5 mm的速度緩慢向外搬移（每天分5次完成），向外搬移7 d，再回搬7 d。

1.6? 換藥方法

于開始旋動支架上螺旋裝置當(dāng)天開始給予4組實(shí)驗(yàn)兔潰瘍傷口定期換藥。（1）A、C組：每次換藥時用干棉球拭凈創(chuàng)面分泌物，再用絡(luò)合碘對創(chuàng)面常規(guī)消毒并常規(guī)包扎，每2天換藥1次;（2）B、D組：每次換藥時用干棉球拭凈創(chuàng)面分泌物及殘留藥渣，用絡(luò)合碘對創(chuàng)面常規(guī)消毒，將象皮生肌膏涂抹于無菌紗布上，厚度約2 mm、寬度以超過創(chuàng)緣2 mm為度，覆蓋于創(chuàng)面上，使藥物充分接觸創(chuàng)面，常規(guī)包扎，每2天換藥1次;（3）施行脛骨橫向骨搬移手術(shù)后對C、D組實(shí)驗(yàn)兔外固定架針眼處滴入酒精消毒，每天1次。

1.7? 觀察指標(biāo)

（1）造模前、造模成功后用體質(zhì)量秤稱量實(shí)驗(yàn)兔體質(zhì)量及用血糖儀測量耳緣靜脈血糖;（2）運(yùn)用無菌薄膜勾邊法[8]測量并記錄各組干預(yù)前以及干預(yù)后第14天潰瘍面積的大小，即通過記號筆描出潰瘍邊緣，通過薄膜自帶網(wǎng)格（每格0.1 cm2）計算面積。

1.8? 統(tǒng)計學(xué)處理

本實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)計量資料均采用“x±s”表示，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，造模前后體質(zhì)量及血糖變化用配對設(shè)計資料t檢驗(yàn)比較，未愈合面積用多樣本單因素方差分析比較，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有非常顯著性。

2 結(jié)果

2.1? 造模前后實(shí)驗(yàn)兔體質(zhì)量及血糖比較

使用四氧嘧啶溶液注射后實(shí)驗(yàn)兔出現(xiàn)精神狀態(tài)倦怠、慵懶、體質(zhì)量減輕的表現(xiàn)，并且出現(xiàn)血糖明顯升高，符合糖尿病表現(xiàn)，見表1。

2.2? 各組實(shí)驗(yàn)兔未愈合面積比較

各組實(shí)驗(yàn)兔第1天的潰瘍面積相互之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，與A組比較，B、C組潰瘍面積明顯減?。≒<0.01）;與B組比較，C組潰瘍面積有所減?。≒<0.05）;與C組比較，D組潰瘍面積顯著減小（P<0.01），見表2。

3 討論

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers， DFU）發(fā)生的主要原因有以下幾點(diǎn)[9-12]：（1）外周血管病變;（2）運(yùn)動神經(jīng)病變、感覺神經(jīng)病變以及植物神經(jīng)病變;（3）感染。DF病程長，費(fèi)用高，痛苦大，易反復(fù)，大部分患者最終要面對截肢的悲劇。據(jù)資料顯示：我國DFU的發(fā)病率已達(dá)到糖尿病住院患者人數(shù)的15%，且發(fā)病年齡日趨年輕化，成為糖尿病患者致殘、致死的重要原因，給家庭、社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)[13]。因此，針對DF的治療，如何最大限度地減輕患者痛苦，保全肢體、減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力是當(dāng)前迫切需要解決的難題。

骨搬移技術(shù)最早應(yīng)用于治療有大段骨缺損的骨髓炎患者[14]，曲龍等[15]設(shè)計了脛骨橫向骨搬移微血管網(wǎng)再生技術(shù)，將之應(yīng)用于血栓閉塞性脈管炎的治療，末梢血循環(huán)系統(tǒng)再生效果確切。隨后，花奇凱等逐步將該技術(shù)運(yùn)用到治療DF患者身上，并在臨床上取得了不錯的療效[16]，脛骨橫向骨搬移技術(shù)可以重建患肢以下的微血管網(wǎng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，促進(jìn)周圍神經(jīng)及周圍血管的恢復(fù)，具有手術(shù)簡單、療效確切以及保肢成功率高的優(yōu)點(diǎn)，是臨床治療DF的理想方法之一。針對該技術(shù)的原理，主流的有“張力-應(yīng)力”法則、促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1？琢（SDF-1？琢）的分泌、誘導(dǎo)SDF-1？琢的表達(dá)等說法[17]，該技術(shù)通過特制外固定架每天緩慢的牽拉，促進(jìn)患足血管網(wǎng)的再生，從而有利于DFU的愈合。

我院自制的象皮生肌膏源自于張山雷《瘍科綱要》，主要成分有象皮、當(dāng)歸、血余炭、生地黃、龜甲、生石膏、爐甘石等。方中象皮去腐生肌;當(dāng)歸活血補(bǔ)血;血余炭消瘀生肌;生地黃、龜甲清熱滋陰;生石膏煅用斂瘡生肌;煅爐甘石除濕止癢斂創(chuàng)。全方具有“祛腐生肌、煨膿長肉”之功效，該藥在我院用于DFU的治療已經(jīng)有了多年的歷史，臨床療效可靠。

本文通過脛骨橫向骨搬移技術(shù)聯(lián)合象皮生肌膏治療兔DFU，研究結(jié)果表明治療14 d后，骨搬移組和象皮生肌膏組愈合面積大于模型組，脛骨橫向骨搬移技術(shù)聯(lián)合象皮生肌膏組的潰瘍愈合面積大于其他組，骨搬移組愈合面積大于象皮生肌膏組。

綜上，脛骨橫向骨搬移技術(shù)與象皮生肌膏都具有促進(jìn)DFU創(chuàng)面愈合的功效，其中兩者聯(lián)合使用效果更佳，本實(shí)驗(yàn)為脛骨橫向骨搬移技術(shù)聯(lián)合象皮生肌膏促進(jìn)DFU創(chuàng)面愈合提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為臨床運(yùn)用的進(jìn)一步推廣提供了科學(xué)依據(jù)，中西醫(yī)結(jié)合治療DFU，有效減低病人的痛苦，縮短病程，減少治療費(fèi)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 國際糖尿病足工作組.糖尿病足國際臨床指南[M].許樟榮，敬? 華，譯.北京：人民軍醫(yī)出版社，2003：2，6.

[2] MACRAE M J. Screening for type 2 diabetes.[J]. British Journal of General Practice the Journal of the Royal College of General Practitioners， 2004，54（507）：785.

[3] 臧建成，秦泗河.從Wolff定律和Ilizarov張力-應(yīng)力法則到骨科自然重建理念[J].中國骨傷，2013，26（4）：287-290.

[4] 王林華，周富強(qiáng)，盧? 敏，等.應(yīng)用Ilizarov橫向骨搬移技術(shù)微創(chuàng)截骨治療糖尿病足13例[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2018，26（11）：42-45.

[5] 葛良鵬，魏? 泓.大鼠糖尿病潰瘍動物模型的初步研究[J].中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)報，2005，13（2）：88-90，132.

[6] 張? 帆，詹聃婷，茍詩然，等.四氧嘧啶誘導(dǎo)1型糖尿病兔模型最佳劑量的實(shí)驗(yàn)研究[J].西南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，40（1）：51-55.

[7] 花奇凱，秦泗河，趙良軍，等.Ilizarov技術(shù)脛骨橫向骨搬移術(shù)治療糖尿病足[J].中國矯形外科雜志，2017，25（4）：303-307.

[8] 王? 艷，劉關(guān)鍵，袁南兵，等.數(shù)碼照相結(jié)合Image J醫(yī)學(xué)圖像分析軟件法與無菌薄膜勾邊法測量糖尿病皮膚潰瘍面積的可靠性比較[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2008，5（5）：563-566.

[9] 滕皋軍，秦永林.重視介入手段在糖尿病足綜合治療中的作用[J].介入放射學(xué)雜志，2008，5（9）：305-308.

[10] LAVERY L A， PETERS E J G， WILLIAMS J R， et al. Reevaluating the Way We Classify the Diabetic Foot： Restructuring the diabetic foot risk classification system of the International Working Group on the Diabetic Foot[J]. Diabetes Care， 2008，31（1）：154-156.

[11] PINZUR M S. Diabetic peripheral neuropathy.[J]. Foot & Ankle Clinics， 2011，16（2）：345-349.

[12] MUTHUURI J M. Characteristics of patients with diabetic foot in Mombasa， Kenya[J]. East African Medical Journal， 2008， 84（6）：251-258.

[13] 劉佳蒞，姜偉華，夏成勇，等.生肌玉紅膏聯(lián)合封閉負(fù)壓引流術(shù)對糖尿病足患者潰瘍創(chuàng)面血管新生及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，39（2）：257-261.

[14] 楊大威，紀(jì)效民，石? 健.脛骨橫向骨搬移法治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2004，38（2）：201-202.

[15] 曲? 龍，王愛林，湯福剛.脛骨橫向搬移血管再生術(shù)治療血栓閉塞性脈管炎[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（10）：622-624.

[16] 楊萬鳳，謝? 薇，田? 恬，等.糖尿病足潰瘍中醫(yī)外治法研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理（中英文），2018，4（9）：94-97.

[17] 孫? 震，王? 濤，張啟福.脛骨橫向骨搬移治療糖尿病足的研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2018，25（26）：39-41.

（本文編輯? 楊? 瑛）