吳晶晶，王 超，徐文娟，周 平

體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)對(duì)于不孕人群來說是一種有效的治療方法，而超促排卵是IVF-ET的重要環(huán)節(jié)之一。經(jīng)典的長(zhǎng)方案或拮抗劑方案通常是不孕癥患者控制性促排卵的首選方案，仍然有相當(dāng)一部分人群并未得到滿意的結(jié)局。黃體期促排是近幾年新出現(xiàn)的促排卵方案，因其用藥簡(jiǎn)單及不受月經(jīng)周期影響等優(yōu)點(diǎn)，逐漸引起了生殖醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注[1]。該方案能夠在患者取卵后再次進(jìn)行促排卵，縮短了2次促排卵的間隔時(shí)間，減少了隨時(shí)間的延長(zhǎng)可能導(dǎo)致的卵巢功能減退的負(fù)面影響。但同時(shí)，生殖科醫(yī)師需要注意到既往體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection,IVF/ICSI)失敗的患者多為卵巢功能欠佳的人群，需考慮緊湊的促排卵對(duì)卵巢的刺激影響，因此，黃體期促排卵方案是否是此類人群的最優(yōu)選擇？微刺激促排卵方案因其對(duì)卵巢刺激小、使用安全的特點(diǎn)，臨床上應(yīng)用也比較廣泛。對(duì)于此類人群，選擇時(shí)間較為緊湊的黃體期促排卵方案還是對(duì)卵巢刺激較小的微刺激方案，目前尚未有此類研究。該研究回顧性分析在本院生殖中心接受IVF/ICSI助孕但是存在失敗情況的患者，采用黃體期促排卵方案或微刺激方案進(jìn)行治療，探討這2種促排卵方案在這類人群中的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年3月～2019年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI助孕的患者的基本資料及治療情況，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 至少一次IVF/ICSI周期失敗記錄；② 促排卵方案為黃體期促排方案或微刺激方案；排除標(biāo)準(zhǔn)：① 生殖器官畸形；② 男方重度少弱精子癥。研究共納入649例患者，根據(jù)促排卵方案不同分為黃體期促排卵方案組(n=98例)，微刺激方案組(n=551例)，兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、不孕因素、原發(fā)不孕比例及IVF比例等基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1促排卵方案 ① 黃體期促排卵方案：促排取卵術(shù)后或自然周期排卵后，B超監(jiān)測(cè)顯示仍有直徑≤10 mm的卵泡時(shí)開始使用促性腺激素藥物(gonadotropins, Gn)，Gn量稍大于卵泡期促排劑量，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況及激素水平調(diào)整Gn量，連續(xù)應(yīng)用至扳機(jī)日。② 微刺激方案：于月經(jīng)第3天開始口服克羅米芬(clomifene citrate, CC)50～100 mg或來曲唑(letrozole，LE)2.5～5 mg至扳機(jī)日，用藥5 d后加用Gn，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育情況及激素水平調(diào)整藥物劑量，連續(xù)用藥至扳機(jī)日。

表1 2種方案患者基本情況比較

1.2.2取卵、體外受精、胚胎質(zhì)量觀察及移植 上述2種促排卵方案均在當(dāng)B超監(jiān)測(cè)顯示至少一個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)5 000～10 000 IU或艾澤250 μg扳機(jī)，促進(jìn)卵成熟，約36 h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵。獲得的卵子進(jìn)行體外受精，以男方精子情況及既往受精狀況為依據(jù)，來選擇IVF或ICSI，培養(yǎng)胚胎并觀察胚胎發(fā)育情況。綜合患者自身情況及其他因素行新鮮胚胎移植或者凍融胚胎移植，凍存的胚胎于取卵后至少兩個(gè)月經(jīng)周期開始行自然周期或人工周期凍胚移植。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組的Gn天數(shù)、Gn量、獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、正常受精率、可移植胚胎數(shù)、周期取消率、種植率、臨床妊娠率。移植后30 d左右行超聲檢查,若觀察到1個(gè)或多個(gè)孕囊診斷為臨床妊娠[2]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的促排情況及促排結(jié)局比較2種方案的Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、周期取消率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是黃體期促排卵組的Gn總量大于微刺激方案促排卵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者凍融周期臨床結(jié)局比較2種方案中，黃體期促排卵組有69例行凍融胚胎移植，微刺激方案組有294例行凍融胚胎移植，兩組的基礎(chǔ)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胚胎種植率及臨床妊娠率組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 2種方案患者促排情況及促排結(jié)局比較

表3 2種方案患者凍融胚胎移植周期基礎(chǔ)情況及臨床結(jié)局比較

3 討論

本研究回顧性分析并比較了2種促排卵方案在既往行IVF/ICSI助孕失敗患者中的臨床療效，這類人群因一次或多次促排及移植后未獲得良好的臨床結(jié)局，需要進(jìn)行新的周期治療。年齡是影響女性生育能力的主要因素之一，通常將年齡大于35歲定為高齡，并有研究顯示女性生殖力從30歲開始下降，35歲以后更為顯著，主要表現(xiàn)在卵巢儲(chǔ)備功能減退和卵子質(zhì)量下降[3]，患者竇卵泡數(shù)減少，對(duì)藥物反應(yīng)差，相應(yīng)的促排卵期Gn用量多，卵子數(shù)獲得量少，甚至臨床妊娠率也降低[4-5]。通過分析患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)這2種治療方案的患者的平均年齡偏高，這與目前很多中心將此黃體期促排和微刺激方案應(yīng)用于高齡、卵巢功能低下的人群的條件相符合。

黃體期促排卵方案是近幾年出現(xiàn)的新的促排卵方案，有研究[6]顯示在一個(gè)月經(jīng)周期里有2～3個(gè)卵泡波，在黃體期觀察到的小竇卵可能是沒有閉鎖，而是處于卵泡發(fā)育的早期階段，如果此期的竇卵給予足量Gn刺激其發(fā)育，使之可以成長(zhǎng)為成熟的卵泡。國(guó)內(nèi)有研究者成功將該方案應(yīng)用于臨床，國(guó)外也有學(xué)者已經(jīng)證實(shí)黃體期可以獲得成熟的卵并且成功受精[7-8]。該方案一般是在自然周期排卵后或者促排取卵后繼續(xù)使用促排卵藥，一個(gè)月經(jīng)周期可以取2次卵，縮短了治療療程并減少了患者的等待時(shí)間。年齡作為促排卵結(jié)局的獨(dú)立影響因素，減少了患者的等待時(shí)間即意味者減少了年齡的增長(zhǎng)對(duì)促排卵結(jié)局造成的可能的負(fù)面影響。但需要注意的是對(duì)于此類人群，尤其是明確卵巢低反應(yīng)的人群，頻繁的促排卵、取卵對(duì)卵巢增加的刺激使患者承受更多的生理及心理負(fù)擔(dān)。除此之外，由于黃體期高水平的孕激素反饋抑制垂體釋放LH，當(dāng)卵泡接近成熟時(shí)，沒有出現(xiàn)早發(fā)性LH峰，減少提前排卵的風(fēng)險(xiǎn)；不足之處是由于子宮內(nèi)膜的不同步發(fā)育，不能行新鮮周期移植，鑒于此原因，取卵后需要冷凍胚胎[8-9]。微刺激方案使用低劑量的促排卵藥物刺激卵巢，無降調(diào)節(jié)過程，對(duì)卵巢的刺激較小，副反應(yīng)發(fā)生率低，醫(yī)療費(fèi)用少，并且可以獲得較好的臨床結(jié)局，使其在臨床上使用比較廣泛，但也正因?yàn)槠錈o降調(diào)節(jié)，會(huì)使排卵提前發(fā)生，導(dǎo)致該周期未獲卵或無可移植胚胎，使周期取消率增加[10]。

本研究統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)黃體期促排與微刺激方案的周期取消率均較高(32.65%、28.13%)，這可能與所分析的特定人群有關(guān)，這類人群有IVF/ICSI治療失敗史且大部分卵巢功能欠佳。因此，在這類患者使用此類方案時(shí)需與患者做好解釋溝通工作，避免因患者的實(shí)際結(jié)果與心理預(yù)期落差較大產(chǎn)生的醫(yī)患矛盾。此項(xiàng)研究中，兩種方案的臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與一項(xiàng)關(guān)于黃體期促排在卵巢低反應(yīng)患者的研究[11]結(jié)果相似。但是兩組的Gn量進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，微刺激方案的Gn量明顯低于黃體期促排，這與大部分的臨床研究結(jié)果相似，微刺激方案對(duì)卵巢的刺激小、Gn用量少，費(fèi)用相對(duì)較低，可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然微刺激方案相對(duì)而言Gn使用劑量少，但是黃體期促排也有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，比如該方案可以在卵泡期取卵后繼續(xù)促排取卵，增加單個(gè)月經(jīng)周期的卵子或胚胎獲得率。近年來，關(guān)于此類人群的促排卵方案的選擇臨床醫(yī)師也做了諸多嘗試，比如加入生長(zhǎng)激素、脫氫表雄酮進(jìn)行預(yù)處理治療等[12-13]。考慮到本研究只分析了2種促排方案，今后將進(jìn)一步分析更多促排方案在此類人群的療效，觀察指標(biāo)更加細(xì)化。

綜上所述，黃體期促排卵方案及微刺激方案可使部分IVF/ICSI失敗患者實(shí)現(xiàn)滿意結(jié)局，具有一定的實(shí)用價(jià)值，但在此類人群中這2種方案并沒有顯示出哪一種方案具有更適宜的特點(diǎn)。