高吉祥 周天梅

[摘要] 目的 探討丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者淋巴細(xì)胞亞群變化情況的影響。 方法 選取2017年1月～2018年12月期間在本院就診的99例急性缺血性腦卒中患者，分為對(duì)照組（n=48）和研究組（n=51），對(duì)照組接受常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊。于治療前后測(cè)定淋巴細(xì)胞亞群變化情況，同時(shí)對(duì)腦梗死面積、Barthel指數(shù)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分進(jìn)行比較，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯上升（P<0.05），且治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后兩組腦梗死面積較治療前均明顯變?。≒<0.05），Barthel指數(shù)評(píng)分較治療前均明顯增大（P<0.05），NIHSS評(píng)分較治療前均明顯減?。≒<0.05），且治療后研究組腦梗死面積小于對(duì)照組（P<0.05），Barthel指數(shù)評(píng)分大于對(duì)照組（P<0.05），NIHSS評(píng)分小于對(duì)照組（P<0.05）;研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（1.96%）與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.17%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 急性缺血性腦卒中使用丁苯酞，則CD3+、CD4+、CD8+水平改善程度更加明顯，細(xì)胞免疫功能恢復(fù)良好，縮小腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損，恢復(fù)日常生活能力，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 丁苯酞;急性缺血性腦卒中;淋巴細(xì)胞;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R743.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）24-0035-04

[Abstract] Objective To explore the effect of butylphthalide on lymphocyte subsets in patients with acute ischemic stroke. Methods 99 patients with acute ischemic stroke treated in our hospital from January 2017 to December 2018 were divided into two groups： Control group（n=48） and study group（n=51）. The control group received routine treatment， while the study group used butylphthalide soft capsule on the basis of routine treatment. The changes of lymphocyte subsets were detected before treatment. At the same time， the area of cerebral infarction， Barthel index（BI） and National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） scores were compared between the two groups， and the incidence of adverse reactions was calculated. Results After treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ of two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05）， and the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）; the area of cerebral infarction in the two groups after treatment were significantly smaller than that before treatment（P<0.05）， BI score was significantly higher than that before treatment（P<0.05）， NIHSS score was significantly lower than that before treatment（P<0.05）， and the area of cerebral infarction in the study group was significantly smaller than that in the control group（P<0.05）， BI score was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， NIHSS score was significantly lower than that in the control group（P<0.05）; the incidence of adverse reactions in the study group was 1.96%， which was significantly lower than that in the control group（4.17%）， the difference was significant（P>0.05）. Conclusion The application of butylphthalide for acute ischemic strokec can significantly improve the level of CD3+， CD4+， CD8+， recover the cellular immune function， reduce the area of cerebral infarction， improve the neurological function defect， restore the ability of daily life， and it has a good safety.

[Key words] Butylphthalide; Acute ischemic stroke; Lymphocytes; Adverse reactions

急性缺血性腦卒中起病隱匿，病因復(fù)雜，易導(dǎo)致死亡、殘疾，有研究指出，過度失衡的淋巴細(xì)胞亞群、免疫功能低下可起到重要作用[1-3]。臨床治療目的在于保護(hù)腦細(xì)胞、恢復(fù)神經(jīng)功能，而良好恢復(fù)、有效增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能則有助于更好實(shí)現(xiàn)此治療目的[4-5]。丁苯酞?jiǎng)t能作用于疾病發(fā)生的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，可重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、增加血流，抗血小板聚集，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，控制炎癥因子釋放，平衡機(jī)體免疫反應(yīng)等，從多個(gè)方面減少腦組織損傷，收獲確切治療效果[6-7]?；诖?，本研究主要分析丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者血清炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年12月期間在本院就診的急性缺血性腦卒中患者99例作為本次研究對(duì)象，依據(jù)治療方案的不同分為兩組，對(duì)照組中，48例，男25例，女23例，年齡46～75歲，平均（60.52±12.74）歲，發(fā)病至入院時(shí)間3～20 h，平均（6.43±1.62）h，合并癥：高血壓20例，糖尿病14例。研究組51例，男27例，女24例，年齡45～74歲，平均（60.55±12.76）歲，發(fā)病至入院時(shí)間3～19 h，平均（6.45±1.64）h，合并癥：高血壓21例，糖尿病15例。兩組上述資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí);②發(fā)病時(shí)間均不超過48 h，且均為首次發(fā)病;③非腫瘤患者，并不存在顱內(nèi)或胃腸道等出血性疾病史;④患者知情本次研究且已簽署同意書，本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾患或存在意識(shí)障礙;②腦出血或活動(dòng)性腦出血傾向;③心、肝、腎等重要臟器出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙;④對(duì)本研究所用相關(guān)藥物存在過敏癥狀或?yàn)檫^敏體質(zhì);⑤急需溶栓治療或手術(shù)治療者;⑥在納入本研究前已接受相關(guān)藥物治療。

1.3 方法

依據(jù)病情實(shí)際所需，遵照醫(yī)囑合理使用降血壓藥物、降血糖藥物、其他對(duì)癥藥物。

對(duì)照組：接受常規(guī)治療，主要使用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg），用法用量：口服，100 mg/次，1次/d，連續(xù)治療20 d。

研究組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 0299，規(guī)格：0.1 g），用法用量：口服，0.2 g/次，3次/d，連續(xù)治療20 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 淋巴細(xì)胞亞群變化情況比較 ?利用流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司，型號(hào)：FACSCalbur）測(cè)定下述觀察指標(biāo)：CD3+、CD4+、CD8+。

1.4.2 腦梗死面積、Barthel指數(shù)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分比較 ?①進(jìn)行CT平掃觀察腦梗死面積，腦梗死面積（cm2）=直徑（cm）×橫徑（cm），依據(jù)面積大小分為腔隙性梗死（梗死灶面積<1.5 cm2）、小面積梗死（1.5 cm2≤梗死灶面積≤3.0 cm2）、大面積梗死（梗死灶面積>3.0 cm2）[8];②日常生活能力評(píng)定則利用Barthel指數(shù)，評(píng)定分值≥60分：生活可基本自理;40分≤評(píng)定分值<60分：中度殘疾，需要給予其一定幫助;20分≤評(píng)定分值<40分：重度殘疾，存在明顯依賴，需要給予其極大幫助;評(píng)定分值<20分：完全殘疾，完全依賴[9];③神經(jīng)功能缺損情況則利用NIHSS評(píng)分，0分≤評(píng)定分值<1分：正常;1分≤評(píng)定分值<5分：輕微卒中;5分≤評(píng)定分值<15分：中度卒中;15分≤評(píng)定分值<21分：中重度卒中;21分≤評(píng)定分值≤42分：重度卒中[10]。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ?記錄胃腸道不適、睡眠質(zhì)量不佳等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究涉及相關(guān)數(shù)據(jù)均利用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0加以分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群變化情況比較

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯上升（P<0.05），且治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者腦梗死面積、Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分比較

治療前兩組腦梗死面積、Barthel指數(shù)、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組腦梗死面積較治療前均明顯變小（P<0.05），Barthel指數(shù)評(píng)分較治療前均明顯增大（P<0.05），NIHSS評(píng)分較治療前均明顯減?。≒<0.05），且治療后研究組腦梗死面積小于對(duì)照組（P<0.05），Barthel指數(shù)評(píng)分大于對(duì)照組（P<0.05），NIHSS評(píng)分小于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組1例出現(xiàn)胃腸道不適、1例出現(xiàn)睡眠質(zhì)量較差，研究組1例出現(xiàn)睡眠質(zhì)量較差，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率1.96%（1/51）與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率4.17%（2/48）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.409，P=0.522）。兩組上述不良反應(yīng)均未經(jīng)特殊處理，自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

生活方式的轉(zhuǎn)變、飲食習(xí)慣的改變?cè)谝欢ǔ潭壬显斐尚哪X血管疾病發(fā)病率增加，急性缺血性腦卒中是一種會(huì)極大威脅健康的多見心腦血管疾病，表現(xiàn)出“高致殘率、高病死率”的特點(diǎn)，臨床癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能受損，如言語(yǔ)障礙、偏癱等，臨床治療方案主要為溶栓治療、抗血小板治療、神經(jīng)功能保護(hù)等，其中最為有效的方法是在時(shí)間窗內(nèi)予以溶栓治療。由于溶栓治療存在尤為嚴(yán)格的時(shí)間限制，許多患者在就診時(shí)往往就已經(jīng)錯(cuò)失時(shí)間窗，普遍治療效果不甚理想[11-13]。臨床認(rèn)為可通過干預(yù)其他病理環(huán)節(jié)，以更好恢復(fù)腦血流供應(yīng)，使神經(jīng)功能盡可能恢復(fù)[14-16]。

研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中涉及多種病理生理過程，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中過度失衡的淋巴細(xì)胞亞群、免疫功能低下可能起到重要作用[17-18]。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)血清炎癥因子釋放增加在內(nèi)的一系列病理反應(yīng)，血清炎癥因子水平的異常改變，會(huì)引起腦動(dòng)脈損傷、引起全身血管內(nèi)皮功能損傷，機(jī)體免疫功能受到嚴(yán)重影響，臨床治療難度增加。有研究指出，抑制炎癥反應(yīng)、維持機(jī)體正常的免疫反應(yīng)則有利于減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。腦組織長(zhǎng)時(shí)間處于缺氧狀態(tài)與缺血狀態(tài)、出現(xiàn)腦水腫等，均對(duì)影響機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，使其程度增大，炎癥因子釋放增多，引起全身炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)程度的加劇可損傷神經(jīng)細(xì)胞，CD3+、CD4+、CD8+水平出現(xiàn)異常改變，機(jī)體免疫功能處于異常紊亂狀態(tài)，病情惡化程度加劇，預(yù)后不甚理想[19]。淋巴細(xì)胞亞群是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫功能正常與否的重要指標(biāo)，其包含CD3+、CD4+、CD8+在內(nèi)的多樣化組分，生物學(xué)功能強(qiáng)大。依據(jù)CD3+水平改變情況，能夠較為準(zhǔn)確了解機(jī)體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，如果其水平下降明顯，則表示機(jī)體細(xì)胞免疫功能發(fā)生異常改變，較為低下，感染風(fēng)險(xiǎn)大;在機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)過程中，CD4+細(xì)胞作用的發(fā)揮需要依靠分泌細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)，其可輔助T淋巴細(xì)胞，使之轉(zhuǎn)變成為效應(yīng)細(xì)胞，影響B(tài)淋巴細(xì)胞，使之更好生成抗體，此外，在細(xì)胞免疫過程、體液免疫過程中均可起到確切誘導(dǎo)作用、輔助作用;與CD4+細(xì)胞作用相反，對(duì)T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞免疫過程、體液免疫過程來(lái)說，CD8+細(xì)胞則可發(fā)揮抑制作用。三者互相誘導(dǎo)、互相制約，共同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，維持機(jī)體免疫處于平衡狀態(tài)。由此可見，依據(jù)CD3+、CD4+、CD8+等因子變化情況，能夠較好判斷機(jī)體免疫狀態(tài)，把握疾病發(fā)展，判斷預(yù)后。同樣，在臨床治療過程中調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD8+等因子水平意義重大，上述因子水平越接近于正常值，則表明機(jī)體免疫反應(yīng)越接近于一種穩(wěn)定、平衡之狀態(tài)。

丁苯酞既可發(fā)揮確切抗腦缺血再灌注損傷之作用，又可發(fā)揮強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，在缺血性腦卒中治療方面，效果強(qiáng)大。此藥物為消旋正丁基苯酞，主要由人工合成，結(jié)構(gòu)與天然的芹菜甲素十分相似，其可改善線粒體功能，進(jìn)而使腦血管內(nèi)皮一氧化氮水平、前列環(huán)素水平發(fā)生改變，可在一定程度上阻礙谷氨酸釋放進(jìn)程，維持細(xì)胞內(nèi)鈣濃度于合理范圍內(nèi)，抗氧化酶活性大幅提升，對(duì)血小板聚集、細(xì)胞凋亡等進(jìn)程均產(chǎn)生確切抑制作用，腦組織循環(huán)得到改善，能量代謝逐漸恢復(fù)正常，對(duì)腦損傷的有效恢復(fù)產(chǎn)生積極意義，對(duì)多個(gè)病理過程、生理過程產(chǎn)生直接影響，減輕過度失調(diào)的炎癥反應(yīng)程度，改變淋巴細(xì)胞亞群紊亂之狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)“縮小腦梗死面積、減輕損傷、改善神經(jīng)功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫”之目的[20-24]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組;治療后研究組腦梗死面積小于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分大于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分小于對(duì)照組;研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異。提示急性缺血性腦卒中臨床治療中使用藥物丁苯酞，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善程度更優(yōu)，有利于細(xì)胞免疫功能恢復(fù)，發(fā)揮強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，更好改善神經(jīng)功能缺損，使日常生活能力得到切實(shí)提高，且安全性高，使患者獲益更大。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳忠寧，羅桂金，陳遠(yuǎn)博.依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2017，26（6）：614.

[2] 徐玉婷，李若照，符文雄，等.化瘀通脈湯聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2019，28（15）：55-58.

[3] Li FF，Ma QF，Luo YM，et al. L-3-n-Butylphthalide reduces ischemic stroke injury and increases M2 microglial polarization[J]. Metabolic Brain Disease，2018，33（6）：1995-2003.

[4] 李虹，陳娜，陸連生，等.不同療程的丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后及炎性因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2017， 39（1）：130-132.

[5] 楊秀生.丁苯酞聯(lián)合胞磷膽堿鈉治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018， 16（10）：1464-1465.

[6] 程明，王躍.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)及血清學(xué)指標(biāo)的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，36（6）：946-950.

[7] 侯嬌玉，闞波，高成恩，等.丁苯酞氯化鈉注射液治療急性期腦梗死的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（13）：3115-3117.

[8] 黃社磊，馬捷.CT和MRI對(duì)急性腦梗死的早期診斷臨床價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（7）：147-149.

[9] Collin C，Wade DT，Davies S，et al. The Barthel ADL index：A reliability study[J]. Int Disabil Stud，1988，10（2）：61-63.

[10] Dunning K.National institutes of health stroke scale[J]. Encyclopedia of Clinical Neuropsychology，2011，9（1）：1714-1715.

[11] 李園園.丁苯酞與阿托伐他汀治療急性腦梗死的臨床療效及對(duì)血液流變學(xué)的影響[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2017，12（1）：22-24.

[12] 符惠芳，余丹，王良，等.丁苯酞對(duì)大腦中動(dòng)脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（9）：2072-2075.

[13] Zhang P，Xu RX，Guo Y，et al.DL-3-n-butylphthalide promotes dendrite development in cortical neurons subjected to oxygen-glucose deprivation/reperfusion[J].Cell Biology International，2018，42（8）：1041-1049.

[14] 范益偕，商建青，陳鑫浩，等.丁苯酞膠囊對(duì)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能的影響及相關(guān)性分析[J].中國(guó)新藥雜志，2018，27（8）：905-909.

[15] 陳思，尹文偉，畢堃，等.鹽酸噻氯匹定片聯(lián)合丁苯酞膠囊治療缺血性腦卒中的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（10）：934-936，949.

[16] Yang LC，Li J，Xu SF，et al. L-3-n-butylphthalide promotes neurogenesis and neuroplasticity in cerebral ischemic rats[J]. CNS Neurosci Ther，2015，21（9）：733-741.

[17] 侯園園，梁志剛，孫旭文.丁苯酞對(duì)缺血性腦卒中的保護(hù)機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（19）：103-108.

[18] 張曉璇，朱江，李佳佳，等.丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中大鼠的腦保護(hù)作用及其機(jī)制[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，45（4）：843-848，后插2.

[19] 容偉，嚴(yán)勇，伍新田，等.丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦卒中的臨床療效及其對(duì)患者認(rèn)知功能和執(zhí)行功能的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（1）：114-116.

[20] 劉舒，李永秋，劉桂玲，等.奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)卒中后血管性癡呆患者神經(jīng)功能及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2019， 27（7）：538-541.

[21] 黃光位，岑雄圖，黃樹棟，等.尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞序貫治療急性缺血性腦卒中療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（15）：247-250.

[22] 劉鴻，王莉敏.丁苯酞注射液輔助治療對(duì)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能及腦血流灌注狀態(tài)的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（10）：63-66.

[23] 王芳，顧大東.依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（19）：55-57.

[24] 丁宇飛，楊潔瓊，肖勇輝.早期應(yīng)用雙抗血小板聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中對(duì)患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（10）：40-44.

（收稿日期：2019-09-09）