伍玉琪(WU Yu-qi)，譚彩霞(TAN Cai-xia)，吳安華(WU An-hua)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410008)(Center for Healthcare-associated Infection Control, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

據(jù)估計(jì)，全球四分之一的人口(約20億人)感染過結(jié)核分枝桿菌，其中約有1 300萬人在美國。大部分人感染后沒有癥狀，被歸類為潛伏性結(jié)核感染。如果不治療，5%～10%的潛伏性結(jié)核感染會進(jìn)展為結(jié)核病。未經(jīng)治療的潛伏性結(jié)核感染進(jìn)展為結(jié)核病，約占美國結(jié)核病病例的80%。治療潛伏性結(jié)核感染能有效阻止其進(jìn)展為結(jié)核病。

1 方法

2017年12月開始搜集系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，電子數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE、Embase、CINAHL、ClinicalTrials.gov、the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，并檢索灰色文獻(xiàn)，以評估潛伏性結(jié)核感染治療方案的有效性。檢索詞包括“l(fā)atent tuberculosis”“l(fā)atent TB”“LTBI”“Mycobacterium tuberculosis”“tuberculosis infection”AND“isoniazid”“rifampin”“rifapentine”or“pyrazinamide”。納入研究設(shè)計(jì)是隨機(jī)對照試驗(yàn)，以及結(jié)局包括結(jié)核病的預(yù)防和藥物相關(guān)性肝毒性的文獻(xiàn)。排除研究對象包含懷疑或確診結(jié)核病患者的文獻(xiàn)。

使用GRADE方法對證據(jù)的總體質(zhì)量進(jìn)行評估。根據(jù)研究人群：成人、兒童、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性和HIV陰性，對臨床試驗(yàn)中評估的方案進(jìn)行一對一的比較。如果發(fā)現(xiàn)GRADE一對一比較與網(wǎng)絡(luò)元分析的結(jié)果之間存在差異，委員會將GRADE比較列為優(yōu)先證據(jù)。當(dāng)干預(yù)措施的利大于弊時，則提出關(guān)于該方案強(qiáng)有力的GRADE建議，證據(jù)質(zhì)量至少中等。當(dāng)一個方案不能確定其利是否超過弊時，則提出有條件的GRADE建議。

建議草案在2018年12月11日美國消除結(jié)核病咨詢委員會會議和2019年4月23日的美國國家結(jié)核病控制協(xié)會(NTCA)會議上公開提出，兩次會議均積極接受這些建議，且此后未對這些建議作出實(shí)質(zhì)性修改。

2 推薦方案

推薦的治療方案包括3種首選和2種替代治療方案(見表1)，推薦方案適用于對異煙肼和利福平敏感的結(jié)核分枝桿菌感染者。

表1 潛伏性結(jié)核感染的治療方案推薦

2.1 首選方案：持續(xù)3個月，每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁

每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁治療，持續(xù)用藥3個月，強(qiáng)烈推薦用于成人和年齡>2歲的兒童，包括HIV陽性患者(在藥物相互作用允許的情況下)。通過直接觀察該方案治療成人和年齡>2歲的兒童，與每日1次異煙肼，持續(xù)9個月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案具有相同的療效，且毒性未超過標(biāo)準(zhǔn)方案。HIV陰性患者的一項(xiàng)非劣效性研究，3個月的異煙肼聯(lián)合利福噴丁比9個月的異煙肼肝毒性更低。同時，3個月的短療程方案有更高的治療完成率。在HIV陽性者中，異煙肼聯(lián)合利福噴丁與異煙肼6個月或9個月的效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該方案的潛在缺點(diǎn)包括藥物費(fèi)用比大多數(shù)替代方案更昂貴，需要同時服用許多藥片，與全身藥物反應(yīng)或流感樣綜合征有關(guān)。應(yīng)用該方案觀察到0.1%的人發(fā)生了需要住院治療的嚴(yán)重事件。全身藥物反應(yīng)通常是自限且溫和的，沒有死亡病例的報告。

2.2 首選方案：持續(xù)4個月，每日1次利福平

每日1次利福平，持續(xù)用藥4個月，強(qiáng)烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童(沒有證據(jù)表明HIV陽性者有效)。該方案的有效性在臨床上與持續(xù)9個月每日1次異煙肼的標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，且毒性更小。4個月每日1次利福平方案在預(yù)防結(jié)核病方面的效果不劣于9個月每日1次異煙肼方案，因不良反應(yīng)而中斷治療的發(fā)生率更低，有更低的肝毒性及更高的治療完成率。

基于利福霉素方案的潛在缺點(diǎn)是許多藥物相互作用，包括華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥和治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。利福噴丁具有較少或不太明顯的藥物相互作用，當(dāng)利福平由于藥物-藥物相互作用而被禁用，且異煙肼不能使用時，可以代替利福平。因此，當(dāng)利福平禁忌時，可以考慮使用每周1次異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案。HIV陽性患者CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，患無癥狀和亞臨床結(jié)核病的風(fēng)險增加，如果疏忽采用利福平單一療法，可能導(dǎo)致對利福平耐藥。

2.3 首選方案：持續(xù)3個月，每日1次異煙肼聯(lián)合利福平

每日1次異煙肼聯(lián)合利福平，持續(xù)用藥3個月，在藥物相互作用允許的情況下，有條件推薦用于成人、所有年齡段的兒童以及HIV陽性患者。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陽性的HIV陰性成人和兒童接受3個月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平與接受≥6個月的異煙肼有相似的患結(jié)核病風(fēng)險、肝毒性，以及因不良反應(yīng)而中斷用藥。在年齡<15歲的兒童中，3個月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平與6個月或更長療程的異煙肼顯示一樣有效，因?yàn)橹苯颖容^發(fā)現(xiàn)兩者患結(jié)核病情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因肝毒性以及因不良反應(yīng)需要停止治療情況也無差異。在HIV陽性患者中，無論TST陽性、陰性，還是無反應(yīng)，接受3個月的每日1次異煙肼聯(lián)合利福平治療的患者與接受≥6個月異煙肼治療的患者相比，結(jié)核病發(fā)病率無差異。兩種藥物一起使用可能比單獨(dú)使用兩種藥物中的一種有更大的肝毒性風(fēng)險。

2.4 替代方案：持續(xù)6個月或9個月，每日1次異煙肼

每日1次異煙肼，持續(xù)用藥6個月，強(qiáng)烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童患者，有條件推薦用于HIV陽性的成人和所有年齡段的兒童。每日1次異煙肼，持續(xù)用藥9個月，有條件推薦用于成人和所有年齡段的兒童患者，包括HIV陰性、陽性患者。異煙肼可降低TST陽性者患結(jié)核病的風(fēng)險，包括HIV陰性的成人和兒童，HIV陽性的成年人，可能還有HIV陽性的兒童。該藥物可引起肝毒性，中斷治療與不良反應(yīng)有關(guān)，盡管這些影響在成人中比兒童更常見。

在TST陰性、無反應(yīng)或未知TST的HIV陽性者中，異煙肼的益處在結(jié)核病發(fā)病率低的情況下是不確定的。對于上述HIV陽性者而言，異煙肼治療有可能減少結(jié)核病的發(fā)病率，增加治療的不良反應(yīng)。然而，由于事件太少而產(chǎn)生的廣泛置信區(qū)間，其影響的可能性仍然不確定。

綜合證據(jù)，包括TST陽性患者異煙肼治療的多個持續(xù)時間(HIV陰性者3、6、12個月，HIV陽性者6個月)。在患有非活動性結(jié)核的HIV陰性患者中(定義為TST陽性、穩(wěn)定的肺部纖維化病變和未接受治療者痰培養(yǎng)陰性)，治療6個月和12個月比治療3個月更有效，證明異煙肼在治療潛伏性結(jié)核感染高?；颊咧芯邇?yōu)勢。根據(jù)系統(tǒng)綜述的結(jié)果，HIV陽性患者6個月的治療是非常有效的，其他療程的效果尚不可知。一項(xiàng)回顧分析包含不同的比本報告包含的試驗(yàn)更少，發(fā)現(xiàn)9個月的每日1次異煙肼治療可能比6個月更有效，與12個月相當(dāng)。然而，沒有直接比較9個月的異煙肼與安慰劑、6個月的異煙肼或12個月的異煙肼的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的HIV陽性者中，異煙肼是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療預(yù)防結(jié)核病的補(bǔ)充。兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，異煙肼加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法比單用異煙肼或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法更能降低結(jié)核病發(fā)病率。該方案的潛在缺點(diǎn)包括持續(xù)時間長、肝毒性和治療完成率低(主要是由于前兩個因素)。

3 討論

委員會對潛伏性結(jié)核感染治療的有效性和毒性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，包括自2018年以來世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的潛伏性結(jié)核感染指南。使用GRADE方法評估證據(jù)質(zhì)量。該指南建議是基于干預(yù)措施的利弊平衡，證據(jù)質(zhì)量，患者價值觀、意愿，以及可行性提出的。優(yōu)先選擇較短的方案，因?yàn)槠浏熜c6～9個月的異煙肼相似，但耐受性好，治療完成率高，更有效地治療潛伏性結(jié)核感染，將促進(jìn)結(jié)核病的消除。利福平和利福噴丁是不可互換的，應(yīng)該采取謹(jǐn)慎的措施，以確?；颊呓邮苷_的藥物治療。

4 評價

首先，委員會在評估證據(jù)時沒有包括成本效益，建議的基礎(chǔ)是評估方案的有效性和毒性。第二，委員會沒有評估關(guān)于如何程序化的實(shí)施這些方案的證據(jù)(如由誰來測試、治療和管理不良反應(yīng))。第三，這些指南側(cè)重于生活在結(jié)核病發(fā)病率低的國家的潛伏性結(jié)核感染患者的治療方案。這些指南不涉及其他經(jīng)驗(yàn)性結(jié)核病預(yù)防策略。最后，對于利福霉素禁忌的患者，包括那些服用與利福霉素有顯著藥物相互作用的藥物的患者，不應(yīng)使用較短的方案。

5 結(jié)論

對于沒有藥物不耐受或藥物相互作用的患者，潛伏性結(jié)核感染以利福霉素為基礎(chǔ)的短療程(3～4個月)治療方案優(yōu)于較長療程(6～9個月)異煙肼單藥治療方案。

譯自：Sterling TR, Njie G, Zenner D. et al. Guidelines for the treatment of latent tuberculosis infection: recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020[EB/OL].(2020-02-14)[2020-08-02].https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/rr6901a1. htm?s_cid=rr6901a1_w.