王貴峰，張 澄，劉必勇，陸雪兒，章 靜

我國肺癌的發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中均為最高[1]，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對肺癌的預(yù)防和救治具有重要意義。血清腫瘤標(biāo)志物檢測用于肺癌的輔助診斷，具有操作簡單、方便快速的優(yōu)點(diǎn)，已得到臨床廣泛應(yīng)用[2]。由于單個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物的敏感度和特異度不足，臨床上常采用多個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測以提高診斷效能[3-4]。傾向評分匹配法由國外學(xué)者在1983年首次提出，主要應(yīng)用于臨床對非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的研究，即將研究中的所有混雜因素或協(xié)變量綜合為一個(gè)變量，使對照組和處理組達(dá)到一致，從而減少研究中的偏倚[5]。本文通過傾向評分匹配法對2組數(shù)據(jù)進(jìn)行混雜偏倚矯正，再用多種統(tǒng)計(jì)分析方法，探討血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)、胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin releasing peptide,Pro-GRP)和鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)五項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷價(jià)值，研究多指標(biāo)聯(lián)合檢測對肺癌的診斷效能?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年12月至2019年8月在安徽省第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科入院治療的肺癌病人65例(肺癌組)，其中男41例，女24例；年齡45～90歲；鱗癌20例，腺癌39例，其他病理類型肺癌6例(含4例未分化小細(xì)胞癌和2例神經(jīng)內(nèi)分泌癌)。選擇同時(shí)期呼吸內(nèi)科門診和入院治療的肺炎病人129例作為對照組，其中男69例，女60例；年齡46～89歲。肺癌組和對照組病人均經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)診斷確診。

1.2 方法 采集病人空腹靜脈血3 mL，離心后取血清上機(jī)檢測。在羅氏Cobas 601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀上檢測2組血清CEA、NSE、CYFRA21-1、Pro-GRP和SCC水平，配套試劑由羅氏公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和受試者工作特征曲線。

2 結(jié)果

2.1 2組病人血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 傾向評分匹配前肺癌組年齡明顯高于對照組，性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)1∶1傾向評分匹配法匹配后57對匹配成功，匹配后2組之間年齡、性別分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE水平均明顯高于對照組(P<0.01)，2組Pro-GRP和SCC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 匹配后2組病人性別、年齡和血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 肺癌組不同肺癌病理類型和對照組的腫瘤標(biāo)志物水平比較 按照病理類型將匹配后的肺癌組分為鱗癌組20例和腺癌組37例，結(jié)果顯示，腺癌組、鱗癌組和對照組CYFRA21-1、CEA和NSE水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中腺癌組CYFRA21-1、CEA、NSE水平和鱗癌組NSE水平均明顯高于對照組(P<0.01)(見表2)。

表2 不同肺癌類型和對照組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷效能分析 Pro-GRP和SCC輔助診斷肺癌時(shí)效能較差，而CEA、CYFRA21-1和NSE均有較好的診斷效能(P<0.05)，以NSE的Youden指數(shù)和AUC最高，CEA、CYFRA21-1和NSE三者間AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。五項(xiàng)指標(biāo)(Pro-GRP + SCC + CEA+CYFRA21-1+NSE)和三項(xiàng)指標(biāo)(CEA+CYFRA21-1+NSE)聯(lián)合診斷Youden指數(shù)相同且最高，五項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷特異度最高(92.98%)，兩項(xiàng)指標(biāo)(CEA+NSE)聯(lián)合診斷靈敏度最高(80.70%)(見表3)。

2.4 聯(lián)合檢測對鱗癌和腺癌的鑒別診斷價(jià)值 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對鱗癌和腺癌均具有較好的診斷效能，且腺癌診斷的Youden指數(shù)(0.68～0.70)高于鱗癌(0.51～0.60)，AUC亦高于鱗癌。鱗癌診斷以兩指標(biāo)聯(lián)合診斷靈敏度最高(81.25%)，五指標(biāo)聯(lián)合診斷特異度最高(94.7%)；腺癌診斷以五指標(biāo)聯(lián)合診斷靈敏度最高(77.14%)，兩指標(biāo)聯(lián)合診斷特異度最高(94.74%)(見表4)。

表4 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對鱗癌和腺癌診斷效能的比較(n=114)

3 討論

臨床研究的前提是需保證組間各項(xiàng)數(shù)據(jù)具有可比性，由于很多觀察性研究納入對象無法實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化分組，易引起混雜因素或偏倚，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。本研究采用傾向評分匹配法對肺癌組和對照組做進(jìn)一步篩選[5-6]。匹配成功后，病例組對象排除較少(8例)，丟失信息量較小，且2組間具有較好的可比性，有效減少混雜因素對主要分析指標(biāo)的影響，但結(jié)果也隨著統(tǒng)計(jì)方法的不同而改變。匹配前肺癌組Pro-GRP水平高于對照組水平，匹配后Pro-GRP在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；匹配后肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE水平均明顯高于對照組，與其他相關(guān)研究[7-8]結(jié)果一致。此外腺癌組CEA和NSE均明顯高于對照組，而鱗癌組CYFRA21-1、NSE中位數(shù)水平高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是鱗癌組病例數(shù)較少，無法得到統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)健的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，CEA、CYFRA21-1、NSE單項(xiàng)診斷肺癌效能較好，NSE的Youden指數(shù)最大，但三者AUC間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多指標(biāo)聯(lián)合診斷效能高于任意單指標(biāo)效能，五指標(biāo)和三指標(biāo)(CEA+CYFRA21-1+NSE)聯(lián)合診斷Youden指數(shù)相同且最大，均達(dá)到0.65[9]。CEA 和 NSE兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷靈敏度最高，但不同聯(lián)合策略之間診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三種聯(lián)合診斷策略的效能相當(dāng)。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果還可以看出，聯(lián)合檢測對腺癌診斷的Youden指數(shù)高于鱗癌診斷，腺癌診斷的AUC也較鱗癌稍高，提示多指標(biāo)聯(lián)合診斷可能對腺癌的診斷效能更高。其中兩指標(biāo)聯(lián)合診斷鱗癌的靈敏度(81.25%)最大，診斷腺癌的特異度最大(94.74%)；五指標(biāo)聯(lián)合診斷鱗癌特異度(94.7%)最大，診斷腺癌靈敏度(77.14%)最大。

國內(nèi)有研究[10]報(bào)道四種腫瘤標(biāo)志物(SCC+NSE+CEA+CYFRA21-1)聯(lián)合檢測肺癌檢出率為 119/10萬，發(fā)現(xiàn)肺癌成本約22.5萬元。有研究[11]采用成本效果比率法分析三指標(biāo)(NSE+CYERA21-1+CEA)聯(lián)合診斷肺癌效能最佳，但每增加1%的靈敏度所追加的成本以兩指標(biāo)組合(SCC+CEA)最低。根據(jù)本研究的結(jié)果，結(jié)合受檢成本和時(shí)間，選擇CEA+NSE聯(lián)合檢測可能既可以保證診斷效能較高，又可以兼顧經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，減輕病人負(fù)擔(dān)。

綜上，傾向評分匹配法可有效控制臨床研究中混雜因素的偏倚，是數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的有力工具，可為臨床研究建立假設(shè)或檢驗(yàn)提供更好的手段。同時(shí)，多指標(biāo)聯(lián)合檢測可以顯著提升肺癌診斷的靈敏度、特異度，有利于肺癌的早期診斷。考慮診斷效能，兼顧成本效益，CEA和NSE聯(lián)合檢測可能是輔助肺癌診斷的最優(yōu)選擇，但本研究樣本量有限，需要大樣本研究進(jìn)行論證。