李隆杰，王玥，楊林慧，黃銳，曹燕，陳芬

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)科，武漢 430030；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022)

目前，兒童專用藥物匱乏，隨著“二孩”政策的實(shí)施，兒童用藥供需不平衡的現(xiàn)狀逐漸加劇。在這種情況下，用藥“基本靠掰”的現(xiàn)狀使藥物的可及性與安全性成為各方熱點(diǎn)[1]。兒科用藥已成為世界范圍內(nèi)的共性問題，近年問題雖然有所改善，但仍然面臨十分艱巨的挑戰(zhàn)。

引文空間(CiteSpace)是由陳超美( Chaomei Chen) 博士開發(fā)的一款在科學(xué)計(jì)量學(xué)、數(shù)據(jù)可視化背景下發(fā)展起來的引文可視化分析軟件，用其繪制的知識圖譜可形成的知識圖譜能夠形成若干研究前沿領(lǐng)域的演進(jìn)歷程，使研究者較為容易地對科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行定量和定性的研究[2]。筆者在本研究利用CiteSpace軟件進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，研究國內(nèi)外關(guān)于兒科用藥的研究的趨勢熱點(diǎn)，從而發(fā)現(xiàn)國內(nèi)在兒科用藥研究方面可能存在的不足，以期為我國兒科用藥研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)檢索

1.1數(shù)據(jù)來源 ①以Web of Science數(shù)據(jù)庫核心合集為兒科用藥外文檢索數(shù)據(jù)庫，以 “pediatric drug”為主題詞，以 2009—2019 年為時(shí)間跨度進(jìn)行檢索。為排除不相干文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)類型設(shè)置為 Article，研究方向設(shè)置為Pediatric，共檢索出兒科用藥外文文獻(xiàn)2509篇。②以中國知網(wǎng)(CNKI )檢索平臺為中文檢索數(shù)據(jù)庫，以“兒科用藥”或含“兒童用藥”為關(guān)鍵詞，2009—2019年為時(shí)間區(qū)間，在期刊欄目中進(jìn)行高級檢索，共檢索來自SCI來源期刊、EI來源期刊、中文核心期刊、CSSCI的中文文獻(xiàn)2200篇[2-3]。

1.2數(shù)據(jù)分析 通過Web of Science檢索結(jié)果可視化分析，可知外文文獻(xiàn)主要分布在北美、歐洲及東南亞。WoS文獻(xiàn)地區(qū)分布見圖1。

圖1 WoS文獻(xiàn)地區(qū)分布

中外文文獻(xiàn)每年的發(fā)文量統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兒科用藥研究的發(fā)文量國內(nèi)外的趨勢大致相同，在2017 年達(dá)到頂峰，之后略有下降，但從總體上看發(fā)文量均在上升(2019年數(shù)據(jù)僅截止到檢索時(shí)間2019年8月2日，因此不具比較意義)，見圖2。

2 國內(nèi)外文獻(xiàn)可視化分析與結(jié)果

2.1關(guān)鍵詞分析 在CiteSpace功能界面中，將時(shí)間跨度分割(Time Slicing)設(shè)定在2009—2019年，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)類型(Nodes Type)選擇 Keyword，進(jìn)行可視化分析。對可視化界面進(jìn)行聚類分析，命名提取K(Keyword)，并調(diào)整清晰度[4]。

2.1.1聚類分析 結(jié)果見圖3所示。每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)關(guān)鍵詞，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率越高節(jié)點(diǎn)越大[5]。中文文獻(xiàn)得到共8個(gè)聚類。其中比較明顯的聚類是 #0合理用藥，反映出目前兒童臨床用藥沒有全面、明確的標(biāo)準(zhǔn)且兒童專用藥匱乏，多是將成人用藥品種減量用于兒童；#3劑型，多數(shù)文獻(xiàn)圍繞兒科藥物劑型缺乏可能導(dǎo)致的不良后果，兒童?？漆t(yī)院各劑型處方藥物組成比例，以及開發(fā)兒科專用劑型和開展兒科劑型臨床研究的必要性三方面展開分析。#6數(shù)據(jù)挖掘，這部分主要是對臨床病例進(jìn)行分析，探討其證型規(guī)律、常用方劑、用藥頻次及發(fā)病季節(jié)等因素。說明國內(nèi)很多文獻(xiàn)研究都是關(guān)于臨床用藥規(guī)律的研究，也是基于這些研究提供合理用藥依據(jù)[6]。

圖2 2009—2019年中英文兒童用藥研究的發(fā)文量

圖3 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

外文文獻(xiàn)得到6個(gè)聚類。其中較明顯的是#1 obesity(肥胖)，主要是對兒童超重患病率及其并發(fā)癥急劇增加的風(fēng)險(xiǎn)分析和相關(guān)預(yù)防措施。其次是#0 propofol(丙泊酚，麻醉劑)、#2 epilepsy(癲)、#3 pediatric oncology(兒童腫瘤學(xué))、#5 aspergillosis(曲霉菌病)、#6 sertraline(舍曲林，抗抑郁藥)，這一類均為對具體疾病及藥物的研究，說明國外兒童用藥的研發(fā)相較國內(nèi)有著更大的活力。最后是#4 patient safety(患者安全)，反映出對兒童用藥的安全性的重視。外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析見圖4。

圖4 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

2.1.2高頻關(guān)鍵詞中心性分析 中心性是測度節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的一個(gè)指標(biāo)，CiteSpace中使用此指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)和衡量節(jié)點(diǎn)的重要性。一般而言，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的點(diǎn)度中心性比較高，在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中所起的橋梁作用也很大[5]。在本研究中高中心性節(jié)點(diǎn)在一定程度上反映兒科用藥方面的研究熱點(diǎn)。

中文文獻(xiàn)高中心性關(guān)鍵詞與聚類結(jié)果表現(xiàn)基本一致，但也有新的關(guān)鍵詞出現(xiàn)。如表1所示，藥品說明書、超說明書用藥、不良反應(yīng)具有高中心性及高頻率，進(jìn)一步表明兒童用藥安全是國內(nèi)研究者的研究重點(diǎn)，抗菌藥物的高中心性則表明兒童疾病中以感染性疾病居多，兒童是應(yīng)用抗菌藥物最多的群體，因此在兒科用藥研究中關(guān)于抗菌藥物的研究也具有較高的熱度。

外文文獻(xiàn)高中心性關(guān)鍵詞與聚類得到的結(jié)果不同的是，高中心性關(guān)鍵詞反映出國外兒科研究的重點(diǎn)不僅著眼于pharmacokinetic(藥動學(xué))、double blind trial(雙盲試驗(yàn))等有關(guān)新藥的開發(fā)及臨床前研究的關(guān)鍵詞，同時(shí)也有analgesia(鎮(zhèn)痛)、sedation(鎮(zhèn)靜)等關(guān)鍵詞。外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析見表2。

2.2被引分析 中文文獻(xiàn)被引數(shù)前5位全都是關(guān)于臨床超說明書用藥的調(diào)查，這與關(guān)鍵詞分析結(jié)果一致，國內(nèi)關(guān)于兒科用藥重點(diǎn)著眼于對臨床的數(shù)據(jù)挖掘，從而為合理用藥和安全用藥提出參考。中文文獻(xiàn)被引次數(shù)前5的文獻(xiàn)見表3。

外文文獻(xiàn)被引數(shù)前五位則顯得較為多元化。除排在第2位的極光激酶在兒童中的臨床前測試外，其他4篇與國內(nèi)高被引文獻(xiàn)的研究有共同之處。可以看到不僅有兒童門診用藥的數(shù)據(jù)分析，還有對兒童與成人用藥相關(guān)數(shù)據(jù)的對比研究。外文文獻(xiàn)被引次數(shù)前5的文獻(xiàn)見表4。

表1 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析(≥0.05)

2.3熱點(diǎn)變遷分析 通過關(guān)鍵詞(Key word)進(jìn)行共詞網(wǎng)絡(luò)分析，得到關(guān)鍵詞突發(fā)強(qiáng)度時(shí)間階段圖[7]。結(jié)果顯示，2010—2012年兒科用藥中文文獻(xiàn)突現(xiàn)詞主要集中在兒科處方和新生兒。兒童體內(nèi)代謝系統(tǒng)未發(fā)育完全，因此不能將藥物簡單地通過減量用于兒童[8]，這一時(shí)期的文獻(xiàn)提出關(guān)于兒童用藥的特殊性。2013—2014年突現(xiàn)詞主要為抗菌藥物、劑量和兒童基本藥物。由于國內(nèi)多數(shù)藥物沒有兒童劑型，當(dāng)兒童患病給其服藥時(shí)，只能使用成人用藥品種[8]。臨床上存在將成人規(guī)格的劑型處方給兒科患者，按照年齡段或體質(zhì)量減量，即分割片劑或膠囊劑內(nèi)容物，這些操作不僅繁瑣，而且很難準(zhǔn)確掌控劑量[9]。在臨床用藥中，不合理用藥較為突出的是抗菌藥物的濫用。據(jù)報(bào)道，治療小兒上呼吸道感染或普通感冒時(shí)，抗菌藥物使用率達(dá)90%以上[8]。這一時(shí)期2012年版《國家基本藥物目錄》發(fā)布，出現(xiàn)對基本藥物目錄中與兒童用藥有關(guān)內(nèi)容的分析[10]。這個(gè)階段的研究主要從處方、合理用藥及藥物基本目錄三個(gè)方面進(jìn)行兒科用藥相關(guān)的研究。2015—2017年突現(xiàn)詞為：非臨床安全性評價(jià)、用藥風(fēng)險(xiǎn)和規(guī)律。這一時(shí)期除繼續(xù)對兒童用藥的用藥風(fēng)險(xiǎn)與規(guī)律研究外，又進(jìn)一步出現(xiàn)兒童用藥安全性研究。部分文獻(xiàn)通過對兒童用藥非臨床安全性評價(jià)的一系列體系的評估提出兒童用藥安全評價(jià)體系的思考[11]。2017—2019年以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹饕滑F(xiàn)詞，即對臨床用藥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。通過對關(guān)鍵詞聚類的timeline分析得到的時(shí)間線視圖與突現(xiàn)詞分析結(jié)果一致。中文文獻(xiàn)中引用前20的突現(xiàn)詞見圖5，中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時(shí)間線視圖見圖6。

表2 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析(≥0.05)

表3 中文文獻(xiàn)被引次數(shù)排前5位的文獻(xiàn)

對外文文獻(xiàn)的突現(xiàn)詞分析顯示，2009—2011年的突現(xiàn)詞為毒性(toxicity)和差錯(cuò)(error)，這段時(shí)間國外的研究主要為兒科藥物使用中藥物錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)[12]的相關(guān)研究。2012年出現(xiàn)突現(xiàn)詞醫(yī)囑輸入(physician order entry)，即提出利用計(jì)算機(jī)化醫(yī)生醫(yī)囑錄入系統(tǒng)(COPE)作為減少用藥錯(cuò)誤和由這些錯(cuò)誤造成的傷害的策略[13]。此時(shí)國外研究致力于提高臨床醫(yī)生的效率與規(guī)范性，減少醫(yī)療過程中的差錯(cuò)。2013年出現(xiàn)突現(xiàn)詞耐藥性(drug resistance)，由于抗菌藥物在兒童臨床使用時(shí)濫用，導(dǎo)致兒科感染的細(xì)菌抗微生物抗性變得更加普遍和復(fù)雜[14]。此時(shí)是對細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性進(jìn)行研究。通過對關(guān)鍵詞聚類的timeline分析得到的時(shí)間線視圖顯示，近幾年國外關(guān)于兒科用藥的研究主要著眼于具體的病癥的藥物開發(fā)[15]。外文文獻(xiàn)中引用前20的突現(xiàn)詞見圖7，外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時(shí)間線視圖見圖8。

3 討論

本文運(yùn)用CiteSpace4.0軟件從研究熱點(diǎn)和研究趨勢兩個(gè)方面對兒科用藥的中外文獻(xiàn)進(jìn)行包括關(guān)鍵詞聚類和中心性分析、被引分析和熱點(diǎn)變遷分析在內(nèi)的多方面、多角度研究。結(jié)果表明我國兒科用藥的研究熱點(diǎn)與趨勢與國外相比存在較大差異。

表4 外文文獻(xiàn)被引次數(shù)排前5位的文獻(xiàn)

圖5 中文文獻(xiàn)引用前20的突現(xiàn)詞圖

圖6 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時(shí)間視圖

圖7 外文文獻(xiàn)引用前20的突現(xiàn)詞圖

研究熱點(diǎn)分析是從關(guān)鍵詞聚類分析、高中心性關(guān)鍵詞分析和高被引文獻(xiàn)三個(gè)方面切入。由關(guān)鍵詞聚類分析可以看出中文文獻(xiàn)的研究重點(diǎn)是兒科用藥的安全性與合理性的提升，而外文文獻(xiàn)則更加關(guān)注兒童和青少年群體中高發(fā)的多種病癥，研究重點(diǎn)是疾病風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)藥物。通過高中心性關(guān)鍵詞分析可以反映出國內(nèi)關(guān)于兒科用藥的研究熱點(diǎn)是對臨床用藥規(guī)律進(jìn)行分析，從而為臨床醫(yī)師在兒童患者藥物選擇上提供參考，提高兒童用藥合理性與安全性。而國外則更注重對兒童易患病癥進(jìn)行藥物研究，包括對臨床前研究和藥物安全性的多方面研究。從高被引文獻(xiàn)結(jié)果可以看出，國內(nèi)高被引文獻(xiàn)的研究內(nèi)容較為單一，而國外的文獻(xiàn)則較為全面。

圖8 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時(shí)間視圖

本研究結(jié)果可以看出，對于兒童用藥的研究，國內(nèi)和國外的側(cè)重點(diǎn)均為臨床數(shù)據(jù)的分析，不同的是國外文獻(xiàn)還將眼光放在兒童藥品開發(fā)所需的臨床前數(shù)據(jù)，而國內(nèi)相關(guān)研究較少。國內(nèi)研究大量集中在對臨床用藥情況進(jìn)行的分析，如對超說明書用藥情況和不良反應(yīng)的研究。而國外的研究不僅有臨床用藥的分析[16]，還有國內(nèi)文獻(xiàn)中出現(xiàn)很少的關(guān)于兒科用藥新藥開發(fā)的研究[17]。

研究趨勢的變化則是由突現(xiàn)詞和時(shí)間線視圖兩方面呈現(xiàn)，對篩選得到的文獻(xiàn)集進(jìn)行上述分析發(fā)現(xiàn)我國兒科用藥的研究趨勢與國外的差異，主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：第一，我國兒科用藥研究多集中于臨床用藥情況分析。由于兒科用藥研發(fā)難度大，研發(fā)成本高，且臨床試驗(yàn)過程復(fù)雜、試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性存疑，造成兒童專用藥物的短缺，所以對于臨床上尚無專用藥的兒童疾病，醫(yī)生多使用成人用藥品種或開發(fā)其他手段進(jìn)行輔助治療。而這些方法的選用多基于過往經(jīng)驗(yàn)，需要使用大量的臨床樣本進(jìn)行分析考究。這里面就包括了在關(guān)鍵詞分析中顯示出極高頻率的兒科處方、用藥規(guī)律和超說明書用藥等研究重心。第二，我國關(guān)于兒科用藥開發(fā)的研究較少且發(fā)展緩慢。兒科用藥長期處于生產(chǎn)廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。主要原因是兒童藥物劑型紛繁多樣，研發(fā)難度大、成本高、收益周期長，同時(shí)兒童用藥對輔料的安全性有更高要求。此外，兒科用藥的適用人群規(guī)模小于成人用藥，投入產(chǎn)出比相應(yīng)也高于成人用藥。所以制藥企業(yè)開發(fā)該類藥物的積極性一直不高。針對兒科藥物研發(fā)面臨的困境，我國陸續(xù)出臺各項(xiàng)鼓勵(lì)政策。2011 年國務(wù)院發(fā)布的《中國兒童發(fā)展綱要(2011—2020 年)》提出“鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)”。2012 年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出“鼓勵(lì)罕見病用藥和兒童適宜劑型研發(fā)”[8]；2015 年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》將兒童用藥列入加快審評審批范圍。2016 年《總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》提出兒童用藥品且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請列入優(yōu)先審評審批的范圍[18]。

綜上所述，國內(nèi)對兒科用藥的研究集中在臨床用藥情況分析，對于兒科用藥開發(fā)的相關(guān)研究尚處于起步階段。相比而言，國外的研究在各個(gè)方面都有所發(fā)展。2016 年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書指出：我國兒童藥物不良反應(yīng)率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯(cuò)誤造成的藥物性損害更嚴(yán)重。鑒于國內(nèi)兒科用藥現(xiàn)狀，國家應(yīng)在鼓勵(lì)企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，加大對兒童用藥安全宣傳等方面加強(qiáng)兒童用藥管理。同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)在法律法規(guī)上對兒童用藥的研發(fā)者和生產(chǎn)者給予激勵(lì)，讓政策更好實(shí)施，讓企業(yè)實(shí)實(shí)在在享受到政策帶來的紅利[19]。