編譯 凌寒

脈絡(luò)膜叢存在于所有腦室中，形成腦脊液。脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞通過緊密的相互聯(lián)結(jié)，形成血-腦脊液屏障。脈絡(luò)膜叢的其他功能包括分泌、解毒和免疫監(jiān)視

腦脊液是一種在腦室內(nèi)流動(dòng)的光學(xué)透明但分子成分復(fù)雜的液體。它為大腦起到緩沖作用，在傳輸營(yíng)養(yǎng)和傳遞信號(hào)分子的同時(shí)清除其他分子。腦脊液是在脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的，它是一種尚未得到充分研究的上皮屏障，能夠調(diào)節(jié)血液中的因子并進(jìn)入腦脊液，同時(shí)具有高分泌效率。作為一個(gè)具有多種功能的中心樞紐，脈絡(luò)膜叢正在成為正常大腦生理機(jī)能和導(dǎo)致疾病的關(guān)鍵因素。科研工具的缺乏限制了對(duì)人類脈絡(luò)膜叢的探索。佩列格里尼（Pellegrini）等人建立了人類脈絡(luò)膜叢器官——一種體外三維多細(xì)胞結(jié)構(gòu)。它們形成了充滿類似腦脊液液體的腔室，并表現(xiàn)出功能性屏障和分泌特性，類似體內(nèi)的脈絡(luò)膜叢。它們是預(yù)測(cè)藥物通透性以及研究脈絡(luò)膜叢分泌和細(xì)胞多樣性的有力工具。

腦脊液是一種復(fù)雜的動(dòng)態(tài)環(huán)境，其成分在不同的發(fā)育階段（例如在成年期或隨年齡增長(zhǎng)）均有變化，在不同的生理狀態(tài)中也不盡相同。成年人的腦脊液成分甚至每天都在變化。腦脊液中存在多種生物活性分子，包括信號(hào)傳導(dǎo)和生長(zhǎng)因子、激素、脂蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞外囊泡。脈絡(luò)膜叢是腦脊液中因子的關(guān)鍵來源和運(yùn)輸途徑，但不是唯一的。脈絡(luò)膜叢和腦脊液一起形成了一個(gè)高度協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)環(huán)境，將局部和遠(yuǎn)程因子進(jìn)行整合。這些因子影響著發(fā)育期和成年期的各個(gè)進(jìn)程，包括干細(xì)胞增殖，以及神經(jīng)回路可塑性和大腦生理。

脈絡(luò)膜叢是一種高度血管化的結(jié)構(gòu)，錨定在腦室壁，漂浮在腦脊液中，具有多種關(guān)鍵功能。它由單一的外周上皮細(xì)胞層包圍著，由網(wǎng)狀血管內(nèi)層、多種基質(zhì)細(xì)胞類型和監(jiān)測(cè)免疫細(xì)胞組成的內(nèi)層構(gòu)成。立方形的脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞高度極化，頂面有許多絨毛和/或纖毛，并與腦脊液接觸。它們通過緊密的相互聯(lián)結(jié)，形成血-腦脊液屏障，并嚴(yán)格監(jiān)管從血液進(jìn)入腦脊液的因子。脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞具有代謝活性，是大量多肽合成和修飾以及腦脊液代謝產(chǎn)物解毒作用的關(guān)鍵部位。它們具有高效分泌性，擁有大量的多泡小體。雖然上皮細(xì)胞是體內(nèi)分泌因子的主要來源，但所有脈絡(luò)膜叢細(xì)胞類型都有助于腦脊液的形成。

二維培養(yǎng)的原代和胚胎干細(xì)胞來源的脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞為認(rèn)知脈絡(luò)膜叢的功能提供了重要幫助。類器官是自組織的三維結(jié)構(gòu)，能更完整地獲得組織的復(fù)雜性。脈絡(luò)膜叢組織此前已經(jīng)在大腦類器官中被誘導(dǎo)。佩列格里尼等人開發(fā)了一種方案，用于從包含極化上皮細(xì)胞的多能胚胎干細(xì)胞中強(qiáng)力生成人類脈絡(luò)膜叢類器官，其通過緊密聯(lián)結(jié)產(chǎn)生屏障特性，并向獨(dú)立腔室中分泌一種類似于人體內(nèi)腦脊液的透明液體。對(duì)于所有的類器官系統(tǒng)來說，關(guān)鍵問題是它們所要模擬的發(fā)育階段以及細(xì)胞的成熟程度。單細(xì)胞核糖核酸測(cè)序和脈絡(luò)膜叢類器官的特性顯示，在類似人體內(nèi)脈絡(luò)膜叢組織的細(xì)胞組織和分子結(jié)構(gòu)較老的類器官中，有著逐漸成熟的上皮細(xì)胞和越來越多的基質(zhì)細(xì)胞。

由于血-腦脊液和血-腦屏障的存在，醫(yī)學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)就是如何將藥物遞送至大腦。脈絡(luò)膜叢中的血-腦脊液屏障是一個(gè)高度調(diào)控性的系統(tǒng)，允許關(guān)鍵大分子和小分子的選擇性運(yùn)輸或通過。佩列格里尼等人報(bào)道的人類脈絡(luò)膜叢類器官顯示了預(yù)測(cè)藥物通透性的屏障特性。將類器官暴露于培養(yǎng)基中的不同藥物后，對(duì)類似腦脊液的液體進(jìn)行抽樣檢測(cè)，顯示該系統(tǒng)重現(xiàn)了已知化合物（包括抗抑郁藥和化療藥物）可否穿越屏障的能力，并顯示了一種誘發(fā)患者神經(jīng)毒性的臨床前藥物在類器官液中的積累。因此，脈絡(luò)膜叢-腦脊液類器官可能是評(píng)估和預(yù)測(cè)人類血-腦脊液藥物通透性的一個(gè)強(qiáng)大的篩選平臺(tái)。

電子顯微鏡已經(jīng)從形態(tài)學(xué)上觀察了體內(nèi)的亮上皮細(xì)胞和暗上皮細(xì)胞。人類脈絡(luò)膜叢類器官的單細(xì)胞核糖核酸測(cè)序鑒定出了多種具有獨(dú)特分子標(biāo)記的上皮細(xì)胞亞型：亮細(xì)胞和暗細(xì)胞（佩列格里尼等人發(fā)現(xiàn)它們分別富含纖毛和線粒體基因），以及未確定的肌上皮細(xì)胞群，它們?cè)谄渌置谄鞴僦幸允湛s細(xì)胞的形式存在。這些上皮細(xì)胞的亞型表現(xiàn)出不同的分泌狀況。未來對(duì)于在類器官中發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)細(xì)胞的特性描述和對(duì)脈絡(luò)膜叢類器官中其他細(xì)胞類型如免疫細(xì)胞的添加，將允許對(duì)不同的脈絡(luò)膜叢區(qū)室以及它們之間的相互作用進(jìn)一步剖析。因此，脈絡(luò)膜叢類器官將會(huì)成為一個(gè)極富吸引力的系統(tǒng)，可通過研究不同脈絡(luò)膜細(xì)胞的分泌組學(xué)，來確定人類特有的和進(jìn)化保守的信號(hào)因子。脈絡(luò)膜叢也是導(dǎo)致疾病的一個(gè)重要因素。進(jìn)一步轉(zhuǎn)化應(yīng)用將是從患者個(gè)體的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中生成脈絡(luò)膜叢類器官，用以研究特定突變和功能脈絡(luò)膜叢之間的關(guān)聯(lián)。

令人興奮的是，接下來將探明脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞以及其他脈絡(luò)膜叢細(xì)胞類型異質(zhì)性的功能含義，包括它們?cè)隗w內(nèi)的分布以及不同腦室之間是否存在區(qū)域性差異，即分泌組學(xué)上的差異?？紤]到它們?cè)隗w內(nèi)起到的作用不同，以及采用不同的分泌模式，脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞可根據(jù)功能不同進(jìn)行劃分?，F(xiàn)在面臨的挑戰(zhàn)是解密各類型的脈絡(luò)膜細(xì)胞的功能是如何通過對(duì)脈絡(luò)膜叢的不同輸入進(jìn)行調(diào)節(jié)的。事實(shí)上，脈絡(luò)膜叢位于血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的接觸面上，因此能夠非常及時(shí)地感知和整合來自周邊和大腦的信號(hào)，并在不同的生理穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下動(dòng)態(tài)地調(diào)整其分泌組。發(fā)現(xiàn)這個(gè)系統(tǒng)是如何協(xié)調(diào)和動(dòng)態(tài)參與大腦功能，這在該領(lǐng)域的研究中算是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。

資料來源 Science