誰(shuí)發(fā)現(xiàn)了第一支疫苗？

2020-10-10 11:46編譯趙佳媛

世界科學(xué) 2020年9期

編譯趙佳媛

愛(ài)德華?詹納正給一名孩童接種牛痘以預(yù)防天花。他改進(jìn)了托馬斯?迪姆斯戴勒在約30年前為葉卡捷琳娜二世接種疫苗的技術(shù)

當(dāng)下全世界都在爭(zhēng)分奪秒開(kāi)發(fā)疫苗來(lái)預(yù)防新冠病毒，我們有必要了解一下接種技術(shù)的來(lái)龍去脈。

英國(guó)醫(yī)生托馬斯?迪姆斯戴勒（Thomas Dimsdale）心懷忐忑。那是1768年10月12日的夜晚，迪姆斯戴勒正在為俄國(guó)女皇葉卡捷琳娜二世做術(shù)前準(zhǔn)備。從技術(shù)角度而言，他打算做的事情簡(jiǎn)單可行，創(chuàng)口也微乎其微。只消在葉卡捷琳娜的手臂上割兩三個(gè)小口子就行了。不過(guò)，迪姆斯戴勒的擔(dān)憂(yōu)也不無(wú)道理，因?yàn)樗獙⒁恍┠摪挼慕Y(jié)痂抹進(jìn)這些創(chuàng)口中，膿皰結(jié)痂中充滿(mǎn)了天花病毒，這種病毒會(huì)引起天花并導(dǎo)致近1/3感染者死亡。雖然迪姆斯戴勒是應(yīng)葉卡捷琳娜的要求去感染她的，但他還是對(duì)最終結(jié)果太過(guò)惶恐，所以秘密安排了一輛馬車(chē)以防萬(wàn)一——倘若手術(shù)出現(xiàn)差池，他好迅速逃離圣彼得堡。

迪姆斯戴勒打算做的這件事也可被稱(chēng)為人痘接種（variolation）或接種（inoculation），盡管有些危險(xiǎn)，但它卻代表了當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)成就的巔峰。在人痘接種時(shí)，醫(yī)生會(huì)將天花膿皰從病人身上轉(zhuǎn)接到健康人身上，因?yàn)椤承┊?dāng)時(shí)不為人知的原因——接受人痘接種的人通常只會(huì)出現(xiàn)輕微的天花癥狀，卻能獲得終生免疫。

28年后，愛(ài)德華?詹納（Edward Jenner）改進(jìn)了這種原始疫苗。他發(fā)現(xiàn)可以使用一種更安全的天花病毒的同類(lèi)病毒——牛痘來(lái)為他的病人接種。這種故意令健康者感染一種減毒病原體從而得到免疫的理念在當(dāng)時(shí)看來(lái)荒謬而危險(xiǎn)，卻是幾乎所有疫苗的立身之本。而首次確立這一瘋狂理念療效的，是最初的人痘接種——而并非詹納的疫苗。

現(xiàn)代免疫學(xué)家更是將疫苗能“救命”的形象提升到了另一高度——如果他們研究出預(yù)防新冠病毒的疫苗，人們將不會(huì)有任何廣泛感染的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)今的接種疫苗能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，但不具備大規(guī)模繁殖的能力，但第一支疫苗可不是這種情況。當(dāng)?shù)夏匪勾骼諏?duì)葉卡捷琳娜進(jìn)行人痘接種時(shí)，只不過(guò)是讓她的免疫系統(tǒng)占得先機(jī)，他清楚她還是會(huì)因此生病。

如今的我們對(duì)疫苗所樹(shù)立的救命形象太過(guò)熟悉，也許都快忘了最早的那些疫苗接種是多么瘋狂、天才但又違背倫理。即使是操作過(guò)幾千次接種的迪姆斯戴勒，顯然也懷疑，假如葉卡捷琳娜的人痘接種手術(shù)不盡如人意，他能否靠自辯保住一命。

然而，確實(shí)有人最先想到了故意讓病人感染致命病毒來(lái)幫助他們的想法——而這也許是醫(yī)學(xué)史上最偉大的想法。

人痘接種術(shù)興許起源中國(guó)

人痘接種術(shù)第一人既不是詹納，也不是迪姆斯戴勒，而是另有其人。值得注意的是，人痘接種術(shù)興許不是各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。最早的文獻(xiàn)表明它起源于中國(guó)——可能在安徽或江西——然后在一重又一重的引進(jìn)中在全球傳開(kāi)。

中國(guó)商人將人痘接種術(shù)引入印度，并把這個(gè)技術(shù)的相關(guān)知識(shí)帶到了非洲，就此傳播開(kāi)來(lái)。1721年，一位名叫奧尼西姆（Onesimus）的非洲奴隸——他可能出生在西非，但具體地點(diǎn)未知——在奴隸販子把他帶到波士頓之前，在兒時(shí)就已接種過(guò)了。一到新英格蘭，奧尼西姆把這種做法教給了他的奴隸主克滕?馬瑟（Cotton Mather），馬瑟成功地說(shuō)服了美洲的醫(yī)生，讓他們相信這種做法確有其效。

最后，中國(guó)商人沿著絲綢之路將接種術(shù)傳到了土耳其，在那里，18世紀(jì)歐洲各國(guó)的使者們最終習(xí)得了這門(mén)技術(shù)，并把它帶回了國(guó)。人痘接種術(shù)環(huán)環(huán)相扣的引進(jìn)過(guò)程及其傳播的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和途徑表明，這個(gè)想法是在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)從一個(gè)地方傳播開(kāi)來(lái)的，也許還是源出一個(gè)人。

據(jù)俞天池1727年寫(xiě)的《痧痘集解》中記述的一個(gè)傳說(shuō)所言，第一個(gè)接種者“姓氏失考，得之異人丹家之傳” 。

這位用醫(yī)學(xué)史上最偉大的想法和最大膽的實(shí)驗(yàn)發(fā)明了免疫學(xué)的“異人”又是誰(shuí)呢？

他或她的名字不僅早已佚失，而且可能從未被記載下來(lái)。然而，根據(jù)故事傳說(shuō)和中國(guó)古代醫(yī)學(xué)專(zhuān)著，我們?nèi)杂锌赡転榇巳藰?gòu)建一個(gè)合乎情理的小傳，此處就先簡(jiǎn)單地因襲俞天池的說(shuō)法，稱(chēng)其為“異人”，或簡(jiǎn)稱(chēng)為“X”。

根據(jù)生物化學(xué)家和歷史學(xué)家李約瑟（Joseph Needham）的說(shuō)法，X可能是一名游方術(shù)士，其信仰和行事游離在同時(shí)代中醫(yī)主流之外。在“他”行醫(yī)的時(shí)代，主流中醫(yī)牢牢扎根在中藥配伍、物理療法和合理技藝之上。但X卻在其邊緣游走，將主流醫(yī)學(xué)方法與法術(shù)相結(jié)合。

張嘉鳳（Chia-Feng Chang）在《天花及其在中國(guó)歷史上的意義面面觀》（Aspects of Smallpox and Its Significance in Chinese History）一文中寫(xiě)道，他可能就是當(dāng)時(shí)被稱(chēng)為“方士”的那類(lèi)人。但“方士”一詞在某種程度上很難通過(guò)翻譯達(dá)意，因?yàn)橛⒄Z(yǔ)中能對(duì)應(yīng)的詞如“驅(qū)魔人”或“占卜師”，會(huì)造成一種比他本身要邪惡的印象。實(shí)際上，他是一名四處游歷的術(shù)士，雖然信仰法術(shù)，但同時(shí)也會(huì)宣揚(yáng)一些實(shí)用的醫(yī)療理念，如衛(wèi)生和健康飲食。

X不太可能接受過(guò)正規(guī)的醫(yī)療訓(xùn)練，而是從祖輩或師父那里學(xué)到了他的秘法和行醫(yī)手段。他可能沒(méi)受過(guò)教育，大字不識(shí)，因此學(xué)習(xí)和傳授技藝完全依靠口耳相傳。這在一定程度上解釋了為什么他有名有姓卻從未有過(guò)記載——不過(guò)，即使他有能力記錄下他的發(fā)現(xiàn)，他也不太可能這樣做。傳統(tǒng)上，像X這樣的方士會(huì)對(duì)他們的行醫(yī)手段和方法保密，只傳給少數(shù)弟子。李約瑟在《中國(guó)科學(xué)技術(shù)史》（Science and Civilization in China）中寫(xiě)道，人痘接種有可能是被稱(chēng)為“禁方”的事物。禁方是“師傅傳給徒弟的機(jī)密療法，有時(shí)還會(huì)以血封緘”。

在某種意義上，X與現(xiàn)代西方魔術(shù)師并無(wú)不同，他的秘密就是他的謀生之道。揭露它們非但會(huì)令法力或魔術(shù)幻滅，還一定會(huì)砸了今后的生意。

人痘接種何時(shí)開(kāi)始

方士恪守秘密的傳統(tǒng)——以及關(guān)于接種的眾多傳說(shuō)——在學(xué)術(shù)界引發(fā)了關(guān)于人痘接種到底何時(shí)開(kāi)始的激烈爭(zhēng)論。

關(guān)于接種的最早書(shū)面證據(jù)來(lái)自16世紀(jì)中葉的著作。1549年，世代為醫(yī)的萬(wàn)全寫(xiě)了一部名為《痘疹世醫(yī)心法》的醫(yī)論，其中描述了將天花移植到健康人體的事件。在萬(wàn)全提及接種之前，這一做法至少已經(jīng)延續(xù)了好幾代人了，因?yàn)樗涗浟诉@可能會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)。而對(duì)副作用的了解如此具體，表明術(shù)士們實(shí)踐這一方法已有段時(shí)間了。

但究竟有多早還存有爭(zhēng)議。如果你相信那些關(guān)于人痘接種的傳說(shuō)故事，那么這種做法早在11世紀(jì)就開(kāi)始了。成書(shū)于1742年的《醫(yī)宗金鑒》記載了流傳最廣的說(shuō)法之一：在公元1 000年左右，住在中國(guó)四川省神山上的一名隱士發(fā)明了人痘接種。傳說(shuō)中，這位隱世高人應(yīng)丞相王旦的懇求下山，從天花手中將他的家人救了出來(lái)。

然而，許多學(xué)者對(duì)此和類(lèi)似故事持懷疑態(tài)度。丞相懇請(qǐng)隱士高人接種疫苗是何等大事，為何同時(shí)代沒(méi)有其他記載留存于世？為何500多年來(lái)有著大量更為古老的文獻(xiàn)記錄了對(duì)天花的療法，卻堪堪沒(méi)有這一革新而有效的做法的證據(jù)？

大量證據(jù)和突然涌現(xiàn)的文獻(xiàn)表明，這種做法最早出現(xiàn)在15世紀(jì)末或16世紀(jì)初，不久之后就出現(xiàn)在了醫(yī)學(xué)文稿中。十有八九，就在哥倫布登上新大陸的差不多同一時(shí)間，X為他的第一個(gè)病人實(shí)施了接種。

為何人痘接種術(shù)第一人沒(méi)有留名

但與其說(shuō)這些傳說(shuō)混淆了人痘接種的起源，倒不如說(shuō)它們的存在可能本身就是證據(jù)。如果第一批實(shí)施者存在于醫(yī)學(xué)主流之外，他們的第一批病人勢(shì)必會(huì)對(duì)這種激進(jìn)的技術(shù)深表懷疑。理所當(dāng)然地，這些人會(huì)對(duì)故意讓自己或自己的孩子感染天花病毒這件事心生退卻。所以，作為精明的游方術(shù)士，第一批實(shí)施者會(huì)杜撰一些故事來(lái)增加這一療法的可信度。張嘉鳳寫(xiě)道，這些就是“證明其起源和功能的傳說(shuō)”。優(yōu)秀的推銷(xiāo)員都深諳此道，推銷(xiāo)靈丹妙藥時(shí)，不會(huì)說(shuō)藥方是自己想出來(lái)的。張嘉鳳在信中寫(xiě)道：“人痘接種在流傳開(kāi)來(lái)之前，曾耗費(fèi)了人們大量精力和時(shí)間來(lái)獲得信任和支持?！边@種求取信任的努力中，一部分就是關(guān)于發(fā)明它的神話(huà)傳說(shuō)。如果病人相信這種神秘療法來(lái)自幾百年前住在神山上的一位怪醫(yī)，他們就更愿意試上一試。這算不上是詐騙，只是很有生意頭腦。

不過(guò)，即使傳說(shuō)是真的，X生活的年代比學(xué)者們認(rèn)為的要早幾千年，還是得有這么個(gè)人發(fā)明出人痘接種術(shù)?？上У氖牵拖袼У男彰粯?，人們也不知道他究竟是如何做到這一點(diǎn)的。

“是什么讓他們會(huì)去嘗試人痘接種這種離奇的事情？不幸的是，對(duì)此我們并沒(méi)有一個(gè)有始有終的起源故事，就像詹納的故事那樣?！薄侗贿z忘的疾病：中醫(yī)里改頭換面的病癥》（Forgotten Disease: Illnesses Transformed in Chinese Medicine）一書(shū)的作者希拉里?史密斯（Hilary Smith）曾寫(xiě)道。

但我們確實(shí)清楚，X這樣的方士使用過(guò)許多傳統(tǒng)中藥，加上他對(duì)天花的了解，也許就能令他得出了他那了不起的結(jié)論。

為何人痘接種術(shù)會(huì)起源中國(guó)

根據(jù)公元3世紀(jì)的道教哲學(xué)家葛洪所言，天花第一次傳入中國(guó)是在公元42年馬援將軍征嶺南（今越南）一戰(zhàn)之后。公元340年，葛洪寫(xiě)道，馬援的軍隊(duì)在“擊虜”時(shí)感染了天花，并將其帶回了中國(guó)——這就是為什么中國(guó)人稱(chēng)天花為“虜瘡”。（在幾乎所有語(yǔ)言中，天花最初的說(shuō)法通常都是某種形式的“外國(guó)人的疾病”。）

接踵而至的疫情重創(chuàng)了中國(guó)。天花在人群中或是大開(kāi)殺戒或是使之免疫，其徹底程度致使幾百年后感染者的平均年齡開(kāi)始下降。到公元1000年，天花已經(jīng)完全摧毀了這個(gè)國(guó)家，孩子們只能靠初始免疫系統(tǒng)去抗擊天花，而其他人要么死去，要么就獲得了免疫。

天花肆虐四野，在大夫眼中，人人在劫難逃。他們認(rèn)為此病是所有孩子的必經(jīng)之坎，并稱(chēng)之為“鬼門(mén)關(guān)”。天花的死亡率至少有30%，一旦暴發(fā)疫情就會(huì)造成悲慘后果。1763年的北京，僅僅過(guò)了一個(gè)夏天，天花病毒就奪去了17 000多名兒童的生命。

天花的不可避免性，加之它多發(fā)于兒童，使許多人相信此病是一種原罪。公元10世紀(jì)前后，醫(yī)生們確信天花是由某種“胎毒”引起的，這種毒素就像青春期一樣，會(huì)在孩子幼年的某個(gè)不確定的時(shí)間點(diǎn)暴發(fā)。為了清除這種毒素，醫(yī)生們對(duì)大量新生兒進(jìn)行了“拭口解穢”。

而與此同時(shí)，像X這樣的方士已然知曉，這種疾病可以在人與人之間傳播，但同一人不會(huì)再次染病。那些從未染病的人（滿(mǎn)族人稱(chēng)其為“生身”）在疫情暴發(fā)時(shí)必須離城，而曾經(jīng)染病又痊愈的人（“熟身”）則留下照料病人。早在公元320年，葛洪寫(xiě)到天花時(shí)說(shuō)：“知之者可以入大疫之中，或與病人同床而己不染?！?/p>

理解這兩個(gè)概念是接種原理的基礎(chǔ)，但它們并非只有中國(guó)才有。所以，也許X是受到了中醫(yī)獨(dú)有理念的襄助。

X可能實(shí)施過(guò)一種被稱(chēng)為“以毒攻毒”的古老中醫(yī)技術(shù)。幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，中醫(yī)醫(yī)者常用一些已知毒素（如喜樹(shù)堿和長(zhǎng)春花）混合成茶湯來(lái)治療癌癥，所以使用致命物質(zhì)作為藥物的想法對(duì)X而言并不像在其他文化中那么陌生。

當(dāng)然，給病人開(kāi)有毒的茶湯方子和給完全健康的人施用致命病原體有著天壤之別。不過(guò)，這與中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)也并不相悖，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)極為注重預(yù)防治療，而當(dāng)時(shí)西醫(yī)強(qiáng)調(diào)的則是被動(dòng)治療。

我們可能永遠(yuǎn)不會(huì)知道究竟是什么推動(dòng)或啟發(fā)了第一批接種實(shí)施者，但如果X意識(shí)到了人際傳播，明白一個(gè)人只能被感染一次，知道孩子幾乎不可避免地會(huì)自然感染此病，相信有毒藥物的療效，并且對(duì)預(yù)防治療有著強(qiáng)烈的偏好，那么，萬(wàn)事俱備，只欠敏銳觀察了。

也許X看到了其他兄弟姐妹間傳播著的天花癥狀尤為輕微，于是向一對(duì)極度憂(yōu)慮的父母建議，與其避無(wú)可避，莫若以毒攻毒，用這種顯然更溫和的形式引導(dǎo)他們的孩子度過(guò)鬼門(mén)關(guān)。

又或者，X只是這般設(shè)想。但游方術(shù)士一貫?zāi)苷f(shuō)會(huì)道，他會(huì)用極富沖擊力的故事來(lái)說(shuō)服一雙滿(mǎn)腹狐疑的父母。根據(jù)李約瑟的說(shuō)法，最早的人痘接種術(shù)只是穿上天花病人的舊衣服。但X不會(huì)簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單把舊衣服遞給他的治療對(duì)象，而是會(huì)挑選吉日，大張旗鼓進(jìn)行接種。這些古代的方士會(huì)燃香、焚幣、念咒，請(qǐng)來(lái)天花之神護(hù)佑這個(gè)孩子。隨即，他們?cè)賹⒁路f給他們——然后靜靜等待。

如果X的第一個(gè)病人經(jīng)受的是一次典型的接種，那么不出5日，這個(gè)孩子就會(huì)發(fā)燒并長(zhǎng)出球狀膿痘。但X的病人不會(huì)出現(xiàn)致命病例中成片的黑色膿皰，而只會(huì)零星發(fā)出一些較小且色淺的痘疹。X一看到這些較小的痘疹，就知道這個(gè)孩子只會(huì)發(fā)展成輕度病癥。讓他們又驚又喜的是，這個(gè)孤注一擲的實(shí)驗(yàn)取得了成功。

為什么X的病人只經(jīng)受了輕微癥狀

當(dāng)然，一個(gè)顯而易見(jiàn)的問(wèn)題是，為什么這個(gè)孩子的病情是輕微的而非致命的？為什么人痘接種是感染天花的一種更安全的方式？X自有他的解釋?zhuān)惶赡苁钦_的。要揭曉真正的答案得歸功于流行病學(xué)家所說(shuō)的劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)。

劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)是疾病嚴(yán)重程度和初始劑量之間的關(guān)系。這與“最小感染劑量”不同，最小感染劑量衡量的是在你可能被感染之前所能承受的最少的病毒顆粒。天花病毒的最小感染劑量約為50個(gè)病毒顆?！步卸玖＃╲arion）——聽(tīng)起來(lái)很多，但一枚針尖就能容下300萬(wàn)個(gè)毒粒。根據(jù)猶他大學(xué)健康與科學(xué)教授蕾切爾?瓊斯（Rachael Jones）的說(shuō)法，理論上，單個(gè)毒粒就可以感染你，但概率很低。按她的說(shuō)法，天花病毒的感染劑量有點(diǎn)像玩俄羅斯輪盤(pán)賭：更多毒粒就相當(dāng)于有更多子彈。但在所有條件相同的情況下，毒粒越多也就意味著越嚴(yán)重。這就是劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)試圖描繪的關(guān)系。

不幸的是，在臨床條件之外很難建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。要在自然狀態(tài)下重現(xiàn)一個(gè)人能承受的劑量幾乎是不可能的，因此定量劑量-反應(yīng)關(guān)系需要有目的地讓一組患者感染一定量的給定病原體。這是有問(wèn)題的，尤其是像天花這樣危險(xiǎn)的傳染病。

顯然，你不能用天花病毒感染人類(lèi)并逐步增加劑量來(lái)測(cè)量他們的反應(yīng)，但一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，病毒的感染劑量和嚴(yán)重程度之間可能存在相關(guān)性。小劑量的天花病毒注射到小鼠體內(nèi)后，小鼠會(huì)出現(xiàn)輕微不適或毫無(wú)癥狀，而大劑量則普遍導(dǎo)致小鼠死亡。

盡管很難明確建立劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)，但證據(jù)表明，天花病毒的感染劑量越大，患者的預(yù)后就越差。加州大學(xué)伯克利分校研究病原體暴露和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的名譽(yù)教授馬克?尼卡斯（Mark Nicas）告訴我，初始劑量大小和結(jié)果嚴(yán)重程度之間的關(guān)系可能適用于所有病原體。

天花病毒的劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)很可能解釋了為什么X的病人只經(jīng)受了輕微癥狀，以及為什么人痘接種有效。通過(guò)選擇輕癥病人的衣服，X在不知不覺(jué)中利用了天花的兩個(gè)基本原則：首先，輕癥病人膿皰中釋放的毒粒較少；其次，當(dāng)這些衣服被放置時(shí)，許多毒粒就已死亡。因此，X的病人最初感染的劑量會(huì)比自然感染的劑量來(lái)得小。該劑量足以引發(fā)感染并誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，但又低到可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

人痘接種是一種尋找平衡點(diǎn)的做法：劑量太大，病人會(huì)病重；劑量太少，就不會(huì)產(chǎn)生抗體。在自然死亡率有30%的情況下，即使是最早的接種者報(bào)告的死亡率也只有2%～3%，而隨著他們逐漸積累經(jīng)驗(yàn)，流程不斷得到改進(jìn)，產(chǎn)生的感染癥狀也更為輕微。最早的關(guān)于人痘接種的說(shuō)明建議只從最輕微的天花病例中選擇膿皰，并規(guī)定了儲(chǔ)存痂皮和加快結(jié)痂的正確方法。利用這些簡(jiǎn)單的流程，接種者在無(wú)意間完成了最早的病毒減毒工作。到迪姆斯戴勒做手術(shù)的時(shí)代，因接種天花而死的人不到1/600。

終于，迪姆斯戴勒的擔(dān)心是多余的。葉卡捷琳娜只表現(xiàn)出了輕微的病癥，他的逃亡馬車(chē)就那樣停在路上沒(méi)派上用場(chǎng)。這次人痘接種非常成功，迪姆斯戴勒后來(lái)說(shuō)過(guò)，他不得不用顯微鏡來(lái)觀察傷口周?chē)纬傻哪摪?。而在給伏爾泰的信中，葉卡捷琳娜寫(xiě)道，“雷聲大，雨點(diǎn)小”，還說(shuō)在她那個(gè)時(shí)代，反接種者的標(biāo)簽就是“不折不扣的蠢貨，不是無(wú)知就是邪惡”。

在葉卡捷琳娜二世接種疫苗30年后，詹納發(fā)現(xiàn)并推廣了牛痘膿皰，取代了天花膿皰。他的方法令接種更加安全，詹納命名其為“疫苗接種”（vaccination）。待到路易斯?巴斯德（Louis Pasteur）發(fā)現(xiàn)他可以對(duì)炭疽和狂犬病等其他病原體進(jìn)行減毒和接種時(shí)，詹納的名字已然名留青史。