編譯 劉迪一

在社會的現(xiàn)代化進程中，人們搬到城市地區(qū)，更多地通過剖腹產(chǎn)生孩子，更多地攝入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉變的時間段剛好與食物過敏群體高速擴增的時間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進而令過去幾十年間的過敏癥發(fā)病率急劇上升。

小時候的凱瑟琳?納格勒（Cathryn Nagler）一吃雞蛋就會起蕁麻疹，還對青霉素過敏，大學畢業(yè)后進入實驗室工作，又總被小鼠引發(fā)的嚴重過敏所困擾——氣喘、腫脹和呼吸困難曾兩次把她送入急診室。

如今的納格勒是芝加哥大學的免疫學家，并正在開拓一個方興未艾的研究領域：利用腸道中的微生物緩解甚至治愈食物過敏人群的病癥。

口服免疫療法有局限，腸道微生物失衡或為過敏根源

她的研究興趣并非源于自己的過敏經(jīng)歷，而是來自博士生時期的一個重要發(fā)現(xiàn)。那會兒還是20世紀80年代，一邊因為小鼠而出現(xiàn)免疫系統(tǒng)混亂的她，一邊觀察著小鼠免疫系統(tǒng)的混亂。

納格勒發(fā)現(xiàn)過敏小鼠的免疫系統(tǒng)會攻擊機體關節(jié)（主要作用于關節(jié)內部的膠原蛋白），從而引發(fā)嚴重的關節(jié)炎；而科學家們也可以通過在正常小鼠的皮下注射一劑膠原蛋白來制造相同癥狀。這些都是常規(guī)知識點，超常情況在于，如果將注射的形式改成拿一根特制管子把膠原蛋白直接送到小鼠肚子里，非但不會引起關節(jié)炎，還可緩解過敏癥狀。

這令研究者們意識到“把適量過敏原吃到肚子里是可以防過敏的”。所謂“口服免疫療法”（OIT）的概念也自此在過去數(shù)十年間逐漸被用于治療食物過敏。近十年，OIT越發(fā)成為一種受人追捧的治療理念，很多過敏癥患者都開始嘗試以定期攝入少量過敏食物（或以此為原料加工而成的食品）的方式來改善過敏情況。

2020年1月，美國食品藥品管理局（FDA）還批準了口服免疫藥物：一套用于治療花生過敏的每日膠囊。（美國有大約3 200萬人受食物過敏困擾，平均每個小學班級里都會有2名孩子存在此問題。）

但OIT也存在明顯問題。首先，其安全性受人質疑，因為哪怕攝入量再少，食品過敏源終究是免疫系統(tǒng)的攪局者，每天吞進去若干粒帶有破壞力的膠囊，真能保證每位服用者的安全嗎？其次，它并非對所有人都有效，而且治標不治本，效力有限。再者，這種療法的實踐過程有些煩人——其踐行者必須保證每天，或每周幾次，定量地完成食物或膠囊的攝入，甚至一輩子都需要堅持此習慣，否則就可能失去保護。

因此，納格勒和其他幾位研究人員努力尋找更輕松、更具療效持久度的方法。他們瞄準了在他們看來是過敏癥根源的東西：人體腸道內益生菌的失衡。

設計基于微生物組的治療方法極具挑戰(zhàn)性，目前仍處于探索階段，很多難點需要研究者反復地試錯與推敲，例如：應該向患者的腸道提供哪類微生物，以及如何把它們送入體內，等等。

納格勒與同事艾略特?柯林（Elliot Culleen）正討論實驗

2019年，納格勒的團隊和來自波士頓的研究小組一同帶來了好消息：他們通過向易過敏小鼠提供來自無過敏癥人類嬰兒的腸道微生物，幫它們成功預防了嚴重過敏反應。美國克利夫蘭診所的兒科過敏學家杰克琳?比拉克（Jaclyn Bjelac）表示：“這些數(shù)據(jù)可靠，且令人鼓舞。”

2020年3月，又有科學家在過敏患者的胃和腸道內發(fā)現(xiàn)了大量針對花生過敏原的抗體，這進一步證明了胃腸道是調理食物過敏的重要區(qū)域。目前已經(jīng)有企業(yè)開始測試多種治療策略。

微生物-食物過敏研究的開始

在結束了四年研究生階段的學習后，納格勒進入哈佛醫(yī)學院。她一開始的主攻方向為炎癥性腸病而非食物過敏，但隨著20世紀90年代的研究顯示炎癥性腸病主要由與腸道益生菌失衡相關的免疫反應引起，她將注意力轉到了微生物組上。

2000年，她讀到一份頗引人深思的文獻。作者介紹了一個背離以往經(jīng)驗的現(xiàn)象：一只花生過敏小鼠在被喂飼花生粉后，產(chǎn)生了人類經(jīng)歷花生過敏時會出現(xiàn)的典型癥狀——不停地抓撓，眼睛和嘴巴浮腫，呼吸困難（已經(jīng)威脅到了生命）。納格勒說道：“這引起了我的注意?！币驗橄惹八芯康年P節(jié)炎小鼠已經(jīng)明明白白地證實口服過敏原是一種相當靠譜的防過敏手段，就算沒有療效，至少也不應該誘發(fā)免疫系統(tǒng)混亂，為什么眼下的這只花生過敏小鼠走上了與它的前輩截然相反的不歸路呢？

與此同時，另一項研究顯示：花生過敏小鼠的遺傳突變破壞了其體內一種被稱為TLR4的受體，該受體位于免疫細胞膜上，能夠識別微生物；此外，腸道微生物與免疫細胞之間本該有的彼此響應也沒在這些小鼠身上出現(xiàn)。

納格勒說道：“那一刻，我思緒萬千。我想，或許生活在我們體內的數(shù)萬億微生物通過刺激TLR4受體抑制了身體對食物的免疫反應。當微生物群發(fā)生某種異常，此抑制作用被擾亂，進而引起過敏反應。”

這個思路與人類生活的發(fā)展史恰合：在社會的現(xiàn)代化進程中，人們搬到城市地區(qū)，更多地通過剖腹產(chǎn)生孩子，更多地攝入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉變的時間段剛好與食物過敏群體高速擴增的時間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進而令過去幾十年間的過敏癥發(fā)病率急劇上升。

2004年，納格勒和同事發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)：花生僅在有TLR4受體突變的小鼠中引起過敏反應，無此突變的小鼠不受過敏問題困擾；如果用抗生素清除兩類小鼠的腸道微生物，它們就都出現(xiàn)了食物過敏的情況。該研究的核心結論是腸道微生物是預防過敏的關鍵。

自此，納格勒的實驗室一直致力于確定哪些種類的細菌在幫助免疫系統(tǒng)化解過敏威脅，以及具體的運作方式。

調節(jié)過敏的特定益生菌浮出水面

他們把目光鎖定于人類腸道內的兩大重要菌群——梭菌屬（Clostridia）和擬桿菌屬（Bacteroides）。通過在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)小鼠，然后以控制變量的方式試驗不同腸道細菌對它們的影響。納格勒等人最終確定，梭菌屬有防過敏功效，而擬桿菌屬則無此能力。

一種可能的解釋是：腸道內存在梭菌屬的小鼠具有更多可抑制免疫反應的調節(jié)性T細胞，也會產(chǎn)生更多可增強腸道內壁屏障作用的IL-22的分子。一種新的理論也就此成形：如果缺少特定微生物，來自腸道的保護就會減弱，進而使得食物蛋白更易滲入血液，觸發(fā)過敏反應。

這張掃描電子顯微鏡照片顯示了生活在哺乳動物腸道內的某種梭菌屬菌

這一理論與現(xiàn)實情況高度吻合。那些最常見的過敏原——牛奶、雞蛋、花生、堅果、大豆、魚類和貝類——往往都是“續(xù)航能力”一流的食物——或是富含不易分解的蛋白質，或是像花生這類脂質豐盈，需要大量膽汁介入分解過程的硬骨頭。

總而言之，就是不容易被吸收，在消化道待得越久，自然越容易令微生物們感到壓力，越容易滲入血液，越容易增加過敏風險。（花生之所以成為過敏食物圈內的最狠角色，就因為它強大的耐降解能力。）

另一項研究追蹤了226名年齡在嬰兒期到8歲之間的牛奶過敏兒童，結果發(fā)現(xiàn)：3至6個月大的嬰兒群體中，有一部分人的過敏問題自行消退。這些幸運兒的的糞便樣本里都富集了包括梭菌屬在內的一些細菌，其他過敏癥狀未發(fā)生改變的嬰兒則沒出現(xiàn)此類情況。年齡更大的研究對象里沒出現(xiàn)此類幸運兒。這表明，防過敏的微生物只能在生命的早期階段發(fā)揮作用。

前文提到納格勒團隊2019年的研究，給出了腸道菌群調控動物過敏反應的直接證據(jù)，實驗的具體過程是這樣的：他們分別從健康嬰兒和牛奶過敏嬰兒的糞便中收集到腸道細菌，然后送入無菌小鼠的消化道，最后發(fā)現(xiàn)健康嬰兒的腸道細菌有保護作用，過敏嬰兒的腸道細菌無此功能；他們在進行過敏測試的過程中，分析了小鼠小腸內壁細胞的基因活性，發(fā)現(xiàn)它們與腸道微生物間發(fā)生著強烈的相互作用。

通過對反應活性的分析，結合計算機分析，納格勒等人最終找到了防御過敏的主力軍——梭菌屬。向無菌小鼠體內單獨引入這類細菌，與移植完整的健康嬰兒腸道菌群，能起到相同的保護作用。

波士頓兒童醫(yī)院的里瑪?拉希德（Rima Rachid）和塔拉勒?查蒂拉（Talal Chatila）領導的團隊采用類似方法，證明了這類細菌（以及另一種微生物）可以幫助阻斷患有嚴重過敏癥的小鼠的不良反應；他們也發(fā)現(xiàn)調節(jié)性T細胞是它們發(fā)揮效用的關鍵。

常見食品過敏原：雞蛋、貝類、堅果、花生、大豆、魚類、牛奶和小麥。這些食物雖然差別很大，但都含有耐消化的蛋白質

研究轉化——將糞便移植推向臨床

對于食物過敏療法的開發(fā)者來說，有一個問題是繞不過去的：提供一個完整健康的微生物組，與適當補充一些有用微生物，哪個更實際？“我每天都在思考這個問題?！崩５抡f道。

拉希德等人正在測試第一個選項的可行性。他們在臨床研究中采取了聽起來不那么衛(wèi)生的“糞便移植”大法——讓患有花生過敏的成年人吞下含有健康捐贈者完整腸道細菌的藥丸。該方法目前還未獲FDA批準，但已被越來越多地用于治療嚴重的腸道疾病。

此外，來自加州的Pareto 生物公司使用波士頓小組（前文提到的納格勒團隊的合作者）通過確定的防過敏菌株，開發(fā)了一種活性微生物產(chǎn)品，用于治療食物過敏。

來自馬薩諸塞州的Vedanta 生物公司也正在開發(fā)一種益生菌膠囊。膠囊內含具備誘導生成調節(jié)性T細胞的能力的梭菌屬菌株。Vedanta 生物公司希望能以此作為針對花生過敏的口服免疫療法的補充。

位于澳大利亞墨爾本的Prota 療法公司正嘗試將花生類口服免疫療法與一種乳酸桿菌菌株相結合。

但這種移植整個微生物群的治療方法并非沒有風險。曾有4名患者因糞便移植而產(chǎn)生嚴重感染，其中一人甚至死亡。因此，一些研究者認為精確地補充特定微生物可能在安全性方面風險更低——盡管這或許也會降低療效。

所有微生物調節(jié)方法都面臨一個問題——本就生活于患者腸道內的老微生物組（有的可能有害）往往會阻礙新微生物的立足。這時候我們通常使用抗生素來解決這個問題，但納格勒希望能找到更好的辦法。

她與芝加哥大學的生物分子工程師杰夫?哈伯（Jeff Hubbell）共同創(chuàng)建了ClostraBio公司，致力于開發(fā)一種結合活細菌與丁酸鹽（一種重要的微生物代謝產(chǎn)物）的療法。

丁酸鹽可增強腸屏障功能，還具有潛在的抗菌作用，有望為新引入的微生物保駕護航。根據(jù)納格勒的說法，ClostraBio計劃在2021年之前進行首次人類試驗。

過敏是一個非常復雜的健康問題，受遺傳、飲食以及環(huán)境暴露等眾多因素的影響，目前看來腸道微生物組只占其中一小部分，但在納格勒等研究者眼中，它會發(fā)揮決定性的作用：“微生物與食物過敏間的聯(lián)系是一個重大研究課題?！?/p>

資料來源 knowablemagazine.org