張國生

(沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司 新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，遼寧沈陽110021)

懸浮劑(suspension concentrate)系以水為分散介質(zhì)，借助表面活性劑及其他助劑的作用，通過砂磨粉碎，將不溶或微溶于水的固體原藥均勻地分散于水中，形成一種顆粒細(xì)小的高懸浮、能流動的均勻穩(wěn)定的粗懸浮體系。懸浮劑不僅具有粒徑小、分散性好、流動性好、懸浮率高、生物活性高、使用劑量小、耐雨水沖刷、殘留低、對人畜低毒等特點，而且具有與環(huán)境相容好、使用安全、施藥方便等優(yōu)點[1]。理想的懸浮劑產(chǎn)品具有如下物理性質(zhì)：⑴ 粒徑小且分布窄，長期放置穩(wěn)定性好，懸浮率高；⑵ 入水分散性好，受水質(zhì)影響小(不同地區(qū)水質(zhì)、不同時間用藥時水溫有時會差別較大)；⑶ 流動性好，再分散(常溫放置與熱貯樣品)性好，長期放置后包裝瓶的上半部分瓶壁及蓋上掛的不易倒出的物料少。具有的生物活性如下：⑴ 性能優(yōu)異，稀釋液在靶標(biāo)上潤濕、鋪展性/或穿透性好，在靶標(biāo)上藥液沉積量大；⑵ 生物活性高，使用劑量小，持效期長，耐雨水沖刷。與環(huán)境相容性好，殘留低，對人畜低毒，使用安全[2]。

農(nóng)藥制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價值的關(guān)鍵因素。如何改善現(xiàn)有制劑的品質(zhì)，提高其生物活性及物理化學(xué)穩(wěn)定性，或者研制開發(fā)出性能較佳的新化合物制劑品種，拓展其應(yīng)用范圍，使其更好地發(fā)揮生物活性，延長新化合物的貨架壽命，做好實際生產(chǎn)和應(yīng)用的技術(shù)支撐。這不僅要求制劑研究人員具有扎實的理論功底，而且還要清楚所研制開發(fā)的制劑產(chǎn)品性能和實際應(yīng)用效果。懸浮劑體系由活性組分、助劑體系及載體水組成。農(nóng)藥化合物本身是一類具有極強生物活性的特殊化學(xué)品，若想賦予活性成分最佳效力，一方面，要充分掌握農(nóng)藥原藥結(jié)構(gòu)類型、作用機理、毒性、理化性質(zhì)、防治靶標(biāo)；另一方面，結(jié)合室內(nèi)生物活性測定結(jié)果，篩選、并確定與有效成分匹配的助劑體系和添加的劑量。一個制劑物理穩(wěn)定性好，如果助劑與活性組分匹配不佳(包括潤濕性、分散性)，其生物活性不一定高；反之，最初生物活性高，長期放置制劑物理穩(wěn)定性不一定好，譬如粒徑長大、顆粒聚集等，也會造成生物活性降低。那么如何篩選懸浮劑配方中的助劑體系，提高制劑的精細(xì)化，最大程度發(fā)揮活性組分的生物活性，也就是說，農(nóng)藥制劑配方組成的篩選如何才能深化、細(xì)化、量化，這也是提高農(nóng)藥懸浮劑研究及生產(chǎn)水平的關(guān)鍵[3-5]。

1 活性組分

無論是殺蟲劑、殺螨劑、除草劑和殺菌劑，也不論是單劑還是混劑，簡單地說，只要活性組分滿足制備懸浮劑基本條件[在水中溶解度低(通常要求低于100 mg/L)；熔點應(yīng)大于60 ℃；水中化學(xué)穩(wěn)定]，通常都可以加工成懸浮劑(特殊情況：如熔點小于60 ℃，水中溶解度大于100 mg/L的活性組分，助劑體系篩選得當(dāng)，控制好加工工藝，也可以加工為懸浮劑，如吡蟲啉、醚菊酯等)[3]。要想研制開發(fā)出具有自身特點的懸浮劑配方，僅了解這些還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這是因為不同結(jié)構(gòu)類別的活性組分由于其活性基團(tuán)、結(jié)構(gòu)不同，與其匹配的助劑體系及用量也會存在較大差別。只有對研制開發(fā)的活性組分充分了解，在篩選配方助劑體系時，才會更有針對性，才能研制開發(fā)出生物活性高、穩(wěn)定性好的懸浮劑。在懸浮劑的配方研究過程中，通常需要了解活性組分的以下方面。

1.1 基本信息

首先了解活性組分的結(jié)構(gòu)類型、雜質(zhì)情況、物理形態(tài)、熔點、水中溶解度、揮發(fā)度、穩(wěn)定性(水中、光、熱等)等。例如，⑴ 含孤對電子的活性物質(zhì)易與水形成氫鍵和水族團(tuán)，發(fā)生膏化；⑵ 疏水性強，表面積大，難以潤濕；⑶ 由于某種固體農(nóng)藥活性成分具有多種晶態(tài)，多種晶態(tài)間的溶解度不同也會引起晶體長大，同時常伴有晶形和特性的變化。

原藥的質(zhì)量和其在制劑中的含量直接影響制劑的性能，一般來說，對于一個特定的原藥，其在制劑中的含量越高，性能越難控制；原藥質(zhì)量太差，雜質(zhì)在制劑中的占比相對較高，而且雜質(zhì)情況較復(fù)雜，很難制備高品質(zhì)、高含量的制劑。

同一種活性組分，采用不同廠家生產(chǎn)的原藥按相同配方配制樣品，得到的制劑性能有時會有很大差異。這可能是因為不同廠家生產(chǎn)的原藥差別較大[⑴ 合成工藝路線不同；⑵ 合成工藝路線相同，后處理工藝不同；⑶ 合成工藝相同，原藥批次不同]，導(dǎo)致雜質(zhì)種類、含量不可能一致。如果雜質(zhì)對配方體系影響大，就需要充分了解原藥中不同種類、不同含量的主要雜質(zhì)對制劑穩(wěn)定性的影響情況。采用適合配方體系的原藥，避免制劑生產(chǎn)、貯存、應(yīng)用過程中產(chǎn)生的不必要麻煩。

四氯蟲酰胺為沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司于2008年發(fā)現(xiàn)的新型鄰氨基苯甲酰胺類化合物，它以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到。此物質(zhì)內(nèi)吸性好，對鱗翅目昆蟲二化螟、玉米螟、黏蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾幼蟲等防效高，對作物安全。其結(jié)構(gòu)如圖1。

該化合物為白色至灰白色固體，熔點189～191 ℃；易溶于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，可溶于二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮，幾乎不溶于水，光照下穩(wěn)定。該化合物滿足配制懸浮劑、用于水稻防治螟蟲的基本條件。

圖1 四氯蟲酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

最初在研制開發(fā)10%四氯蟲酰胺懸浮劑過程中發(fā)現(xiàn)，同一個配方體系，采用實驗室合成的不同批次原藥配制出來的制劑產(chǎn)品差別很大，個別樣品出現(xiàn)熱貯膏化現(xiàn)象，有的即使常溫放置，24 h后也出現(xiàn)膏化現(xiàn)象，而且很嚴(yán)重。通過對合成工藝路線剖析，并結(jié)合核磁、液質(zhì)聯(lián)用對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，確定該化合物主要含有以下3種雜質(zhì)[6](表1)。

研究發(fā)現(xiàn)，原藥中雜質(zhì)含量越高，制劑膏化速度越快；貯存溫度越高，膏化速度越快。為了更好地掌握雜質(zhì)對懸浮劑體系的影響，分析不同批次原藥中雜質(zhì)的含量，通過混合，得到含不同含量雜質(zhì)的原藥，研究雜質(zhì)對懸浮劑配方體系的影響，最終獲得了活性高、穩(wěn)定性好的較佳10%四氯蟲酰胺懸浮劑配方[7]。

表1 四氯蟲酰胺原藥中的主要雜質(zhì)

圖2 10%四氯蟲酰胺懸浮劑動力學(xué)穩(wěn)定性測定結(jié)果

圖3 樣品粒度(熱貯后、常溫)分布情況

橫坐標(biāo)表示時間，縱坐標(biāo)TSi表示隨時間變化的不穩(wěn)定指數(shù)，TSi值越小，體系越穩(wěn)定。由圖 2可見，配方1#樣品和配方2#樣品均比較穩(wěn)定，其中配方2#樣品更穩(wěn)定。表2及圖3也證實了這一點，所研制開發(fā)的兩個制劑配方，其助劑體系與活性組分匹配較佳，長期貯存穩(wěn)定性好，完全滿足實際生產(chǎn)及應(yīng)用需要。10%四氯蟲酰胺懸浮劑產(chǎn)品在2014年上市，2015-2017年連續(xù)3年獲得中國植保市場殺蟲劑暢銷品牌產(chǎn)品稱號，2016年獲得中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會授予第九屆中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會農(nóng)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)獎。

表2 樣品熱貯前后粒度變化情況

因此，對配制懸浮劑的原藥了解越多，對活性組分的懸浮劑配方研究的會越精細(xì)，研制開發(fā)出的懸浮劑產(chǎn)品也會相應(yīng)穩(wěn)定性好，活性高，符合懸浮劑精細(xì)化研究的方向。

1.2 作用特性

農(nóng)藥本身是一類具有生物活性的特殊化學(xué)品，不同的農(nóng)藥品種，其理化性質(zhì)相差甚遠(yuǎn)，其防治對象、保護(hù)對象又千差萬別。結(jié)合要配制為懸浮劑的活性組分的作用機理、防治對象，以及應(yīng)用方式等信息，更有針對地篩選與活性組分匹配的助劑體系，這樣才能得到精細(xì)化的懸浮劑配方。

1.2.1 使用方式

不同類型的活性組分，其作用方式不同。有的活性組分具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性，有的具有滲透活性，有的具有持效期長等特點，結(jié)合具體的活性組分，篩選與活性組分匹配的助劑體系，目的是通過助劑體系的作用，有效提高活性組分利用率，使其生物活性得以更充分地發(fā)揮。同時，還要考慮制劑的施用方式，葉面噴霧、土壤處理、飛防等不同施用方式對配方助劑體系的要求不一樣，自然對懸浮劑物性表征要求也不同。

⑴ 葉面噴霧：同一地區(qū)、不同作物的表面蠟質(zhì)層不同，不同地區(qū)、相同作物受葉齡、營養(yǎng)狀況、環(huán)境條件等影響，其葉面表面張力也不同。根據(jù)不同的農(nóng)藥品種和靶標(biāo)作物，控制好表面張力大小，使推薦劑量藥液的表面張力適度小于靶標(biāo)植物的臨界表面張力，這樣可以達(dá)到增加植物表面的持藥量，減少農(nóng)藥流失，減輕農(nóng)藥對環(huán)境的污染。

乙唑螨腈是沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司于2008年發(fā)現(xiàn)的具有高殺螨活性的化合物[8-10]，為白色固體，熔點為92～93 ℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈等有機溶劑中；幾乎不溶于水。根據(jù)該化合物的物化性能、作用方式、作用靶標(biāo)、生物活性，篩選出與活性組分匹配的助劑體系，結(jié)合室內(nèi)生物活性測定結(jié)果，確定較佳配方，其室內(nèi)、田間生物活性試驗結(jié)果見表3、表4。

表3為室內(nèi)生物活性對比試驗，試驗結(jié)果表明，不同含量的乙唑螨腈懸浮劑樣品，其生物活性均好于原藥，30%乙唑螨腈懸浮劑生物活性最好。

表4為30%乙唑螨腈懸浮劑防治柑橘葉螨的藥效結(jié)果。田間試驗數(shù)據(jù)表明30%乙唑螨腈懸浮劑在100、50 mg/L時，藥后1 d對柑橘葉螨的防效分別為87.9%和79.3%，速效性顯著優(yōu)于對照藥劑阿維菌素和螺螨酯；藥后10、15 d各處理防效差別不大；藥后20 d，低劑量的乙唑螨腈防效略有降低，高劑量處理與對照藥劑差異不顯著。30%乙唑螨腈懸浮劑在2017年上市，殺螨效果好，抗雨水沖刷性好，市場反饋好，是目前在殺螨劑市場中開發(fā)最成功的一個產(chǎn)品；2017年獲得中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會授予中國植保市場最具爆發(fā)力品牌產(chǎn)品稱號。

表3 制劑樣品殺螨活性測定結(jié)果

表4 防治柑橘葉螨田間藥效試驗結(jié)果

⑵ 土壤處理：通常對懸浮劑性能要求不高，滿足實際應(yīng)用濃度對土壤進(jìn)行相應(yīng)處理即可。

⑶ 飛防：通過飛機進(jìn)行農(nóng)藥噴灑的一種作業(yè)方式。配制飛防用懸浮劑產(chǎn)品所需助劑體系與通常懸浮劑的助劑體系不同。飛防用懸浮劑不僅要在稀釋后藥液粒徑大、漂移小，而且要表面張力低、潤濕性強，這樣便于藥液吸收，最大程度發(fā)揮藥效。

1.2.2 試驗效果

不同活性組分的防治作用不同。殺菌劑可分為保護(hù)、治療和內(nèi)吸性殺菌劑；殺蟲劑有胃毒、觸殺、熏蒸、引誘、拒食、趨避等作用；除草劑分為選擇性除草劑和滅生性除草劑。防治對象不同，作物不同，持效期不同，活性組分對助劑體系的需求也不同。助劑的作用就是賦予活性成分最佳效力，使其藥液在植物體表面的鋪展和黏著力都比較強，耐雨水沖刷，增加農(nóng)藥在植物表面的滯留量，延長滯留時間和提高對植物表皮穿透能力，促進(jìn)生物體對藥劑的吸收。對生物體的滲透量多，持效期長，可達(dá)到最大限度地發(fā)揮生物活性，降低使用劑量，減輕對環(huán)境的污染的目的。

1.3 專利概況

對準(zhǔn)備研制開發(fā)的活性組分，一定要檢索相應(yīng)全部的專利情況。因為所研制開發(fā)的制劑產(chǎn)品，不能侵權(quán)，否則后期登記生產(chǎn)會面臨很多問題。一旦發(fā)生侵權(quán)糾紛(如雙方能簽署條約還好)，不僅浪費人、財、力，而且前期工作可能存在許多不可預(yù)期的風(fēng)險。例如，四氯蟲酰胺于2008年7月完成中國發(fā)明專利的申請，發(fā)明名稱為“1-取代吡啶基-吡唑酰胺類化合物及其應(yīng)用”，申請日：2008年7月7日，申請?zhí)枺?00810116198.4，公開日：2008年12月31日，公開號：CN101333213。于2009年7月完成 PCT專利申請，發(fā)明名稱為“1-取代吡啶基-吡唑酰胺類化合物及其應(yīng)用”，申請日：2009年07月03日，申請?zhí)枺篜CT/CN2009/072612，公開日：2010年01月14日，公開號：WO2010003350A1。其相應(yīng)的制劑專利也已經(jīng)申請保護(hù)。如果沒有得到專利權(quán)擁有者的授權(quán)，研制開發(fā)專利保護(hù)內(nèi)的制劑產(chǎn)品很難產(chǎn)業(yè)化。

雖然在開發(fā)一些活性組分時，沒能全面掌握其信息，但可以通過查閱文獻(xiàn)(The Pesticide Manual.、歐洲專利以及《世界農(nóng)藥大全》等相應(yīng)書籍)，跟蹤了解相關(guān)資料(理化性質(zhì)、毒性、作用機理、應(yīng)用情況、專利概況等)，或者通過試驗獲取一些數(shù)據(jù)。事實證明，掌握信息越全，所走彎路會越少，所做無用功就會更少。這種科研習(xí)慣的養(yǎng)成，對于研制開發(fā)懸浮劑或其他劑型都非常有益。

2 助劑體系篩選

2.1 篩選思路

活性組分是懸浮劑中有效成分的主體，通常需要借助助劑的作用才能發(fā)揮其生物活性。雖然助劑本身沒有生物活性，但在劑型配方中是不可缺少的添加物。選擇與有效成分匹配的助劑品種及配比組成、總用量配制的制劑樣品，不僅穩(wěn)定性能好，而且生物活性高，可以達(dá)到使用劑量少，減輕對環(huán)境污染，延緩抗性，延長化合物的貨架壽命的目的。

助劑體系的選擇主要基于活性組分、防治對象、稀釋濃度、使用方式。

首先根據(jù)活性組分的結(jié)構(gòu)(活性基團(tuán)、非活性基團(tuán)的電荷分布情況)、理化性質(zhì)、作用方式及作用靶標(biāo)(葉面蠟質(zhì)的化學(xué)組成、葉片密度、葉齡、營養(yǎng)狀況、環(huán)境條件等)，考察不同潤濕分散體系對制劑性能及對靶標(biāo)的作用情況篩選助劑品種。針對助劑性能，采用不同配比及用量助劑體系配制不同樣品，進(jìn)行制劑性能測試試驗，通過分析、比對不同助劑體系對制劑性能的影響，確定與研制的懸浮劑品種匹配的助劑品種。采用篩選出的助劑品種，配制不同助劑體系樣品，進(jìn)一步進(jìn)行制劑性能測試，然后篩選出較佳的配方組成，用配制樣品進(jìn)行室內(nèi)生物活性測定試驗。結(jié)合室內(nèi)生物活性測定結(jié)果，確定適合活性組分的助劑體系和添加的劑量，同時開展樣品放大試驗、包材試驗，以及不同貯存條件的貯存試驗，定期測定樣品的各項技術(shù)指標(biāo)，結(jié)合室內(nèi)、田間試驗生物活性測定結(jié)果，最終獲得制劑的配方組成。

有的活性組分疏水性強，難以潤濕，潤濕劑加入量需要大一些。同時也要考慮研制開發(fā)的懸浮劑制劑品種將來應(yīng)用的目標(biāo)作物。因為不同作物的葉面蠟質(zhì)的化學(xué)組成，葉片分布密度有很大差異，不同配方被稀釋后的藥液霧滴在植物葉片的表面沉積量可能會差異很大。而同一作物隨葉齡、營養(yǎng)狀況、環(huán)境條件等不同，藥液在作物葉片表面沉積量也不同，這也可能影響有效成分的生物活性。因此，篩選助劑體系時，不僅要考慮活性組分的結(jié)構(gòu)、作用方式，而且考慮其應(yīng)用作物、防治對象，這樣研制開發(fā)出的懸浮劑制劑，才有更高的活性組分利用率，更大的生物活性，使用劑量降低。

2.2 助劑性能

助劑篩選不能盲目，使用某個助劑前，首先要了解這個助劑的性能，是否是配方所需要的。助劑體系間搭配要合理，否則，不僅增加助劑成本，有時還會適得其反，下面舉例說明。

TENSIOFIX DB08是大分子嵌段共聚物，非離子表面活性劑，具有親水性、潤濕-乳化-分散功能，主要用于控制粒徑增長，與XA265組合，可控制結(jié)晶析出。

無水快T(75%丙二醇體系)能增加滲透，提高活性組分利用率，減少用藥量。

AtloxTM4913是非離子甲基丙烯酸酯共聚物，分子量超大，其本身吸附點比非離子型分散劑更多，空間位阻作用超強，具有降黏、抑制晶體長大的作用，適用于高含量體系，控制流變性，其兼容性好。此助劑能有效地防止奧氏熟化、熱貯結(jié)底以及粒徑長大等現(xiàn)象。

ULTRASURF 7023A是梳型嵌段聚羧酸鹽，陰離子潤濕分散劑，pH 7～9，錨和能力強，空間位阻大，具有很好的控制粒子增長和降黏作用。

同一種農(nóng)藥，使用不同的助劑體系后，同一靶標(biāo)作物對其的吸收效果也不一定相同。這種由表面活性劑本身結(jié)構(gòu)所帶來的活性差異，以提高濃度的辦法也難以補償，這點對莖葉處理的農(nóng)藥制劑尤為重要。因此，掌握助劑的基本性能，并不代表具有某種性能的某個助劑品種可以解決所有活性組分這方面的問題，但是，更利于對懸浮劑配方助劑體系的篩選，這不僅可以大大減少試驗工作量(包括配方篩選、制劑性能測試、室內(nèi)生物活性測定等)，而且能很快篩選出適合活性組分的助劑體系，確定較佳配方組成，提供與眾不同的制劑品種，既能最大限度發(fā)揮有效成分的生物活性，又能最大限度降低雜質(zhì)對制劑穩(wěn)定性的影響，減少用藥量，降低成本，提高制劑與環(huán)境的相容性，滿足市場需要。

3 常見問題及解決方案

懸浮劑的配方組成研究和加工技術(shù)比較復(fù)雜，涉及到農(nóng)藥化學(xué)、農(nóng)藥制劑學(xué)、物理化學(xué)、化工機械等多個學(xué)科。目前國內(nèi)懸浮劑的配方研制仍然比較粗放，其配方的開發(fā)多為經(jīng)驗式的隨機篩選，缺乏必要的理論指導(dǎo)和科學(xué)選擇助劑的方法，優(yōu)秀配方的成功率相對較低。主要問題有藥液在靶標(biāo)上沉積量少，耐雨水沖刷性差，生物活性與原藥差異明顯，個別懸浮劑產(chǎn)品長期放置懸浮率低，掛壁嚴(yán)重，分散性差，熱貯后粒徑增長幅度大、分層嚴(yán)重等[6,11]。

3.1 顆粒細(xì)度

懸浮體系中顆粒的大小直接關(guān)系著貯存穩(wěn)定性和生物活性的優(yōu)劣，尤其是活性組分藥效發(fā)揮與顆粒大小關(guān)系很大的原藥(如烯肟菌胺[12])。相同配方組成，粒徑小、粒徑分布窄，通常生物活性高[11]。有些活性組分的懸浮劑產(chǎn)品，長期放置或熱貯后，其體系中的顆粒粒徑會隨著時間增加而變大。如何抑制晶體長大，一方面，要控制制劑本身黏度，減少原藥粒子之間的不可逆碰撞；另一方面，加入高性能分散劑，提高吸附厚度和牢度，減少顆粒“裸露”面積，通過空間位阻效應(yīng)等，使粒子有足夠的保護(hù)層，從而阻止粒子間強烈吸引。實驗室常用兩種方法測定晶體大小的變化情況即晶體的生長率，一種方法是用光學(xué)顯微鏡隨時動態(tài)監(jiān)測懸浮劑體系中晶體的變化情況，另一種方法是用粒度分布儀定期測定懸浮劑體系中粒徑的變化情況。

最初研制開發(fā)的30%乙唑螨腈懸浮劑產(chǎn)品，長期放置后也存在粒徑增長很快的現(xiàn)象。結(jié)合乙唑螨腈結(jié)構(gòu)及活性基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)化了助劑體系，完善了配方，使其配方更加精細(xì)化。表3、圖4為2016年 30%乙唑螨腈懸浮劑中試樣品(常溫放置 2年)與2017年生產(chǎn)樣品(常溫放置1年)對比情況。

圖4 樣品常溫(左：2016年中試樣品，右：2017年樣品)圖像對比情況

縱坐標(biāo)TSi表示樣品不穩(wěn)定指數(shù)，TSi越小，體系越穩(wěn)定，如果長時間內(nèi)，TSi變化很小，說明體系更穩(wěn)定。由圖4可以看出，2016年中試樣品與2017年生產(chǎn)樣品長期常溫放置粒徑變化小。圖5表明，商品化的30%乙唑螨腈懸浮劑，物理穩(wěn)定性好，貨架壽命長，完全滿足實際生產(chǎn)、應(yīng)用要求。

3.2 溶解度大的原藥

受周圍環(huán)境溫度影響，水中溶解度大的原藥，配制懸浮劑后，容易出現(xiàn)奧氏熟化現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的應(yīng)用。通常選用乳化分散能力強的非離子嵌段共聚物或者高分子梳狀聚合物作為結(jié)晶抑制劑，通過改善界面吸附，降低顆粒表面能，從而抑制奧氏熟化進(jìn)程。

圖5 30%乙唑螨腈懸浮劑動力學(xué)穩(wěn)定性測定結(jié)果

3.3 低熔點原藥

砂磨過程是個放熱過程，低熔點的原藥在此過程中會出現(xiàn)熔化、奧氏熟化現(xiàn)象。實驗室配制樣品量小，產(chǎn)生的熱量容易散出，不易被發(fā)現(xiàn)。然而，在生產(chǎn)過程中，熱量散出較慢，因此，砂磨后的物料容易滯留缸體內(nèi)，影響生產(chǎn)。生產(chǎn)低熔點原藥的懸浮劑品種時，一方面將砂磨、剪切缸體夾套通的地下冷卻水改為鹽水，鹽水溫度低，可及時將熱量散出，降低生產(chǎn)溫度；另一方面，選用高性能助劑體系(如高分子量嵌段型潤濕分散劑)，牢牢吸附活性組分顆粒，使其分散穩(wěn)定性好，滿足實際生產(chǎn)、應(yīng)用的需要。

3.4 析水

懸浮劑體系中，制劑顆粒大，介質(zhì)黏度小，顆粒沉降速度快，所以制劑容易析水、分層。一方面，砂磨過程中控制農(nóng)藥顆粒粒徑大小，使其粒徑分布盡可能窄；另一方面，添加黏度調(diào)節(jié)劑來提高分散介質(zhì)的黏度，縮小原藥與介質(zhì)的密度差，達(dá)到阻礙農(nóng)藥顆粒的沉降，提高制劑懸浮穩(wěn)定性，同時還能減少原藥粒子之間的不可逆碰撞，從而減少奧氏熟化，有效預(yù)防懸浮劑的結(jié)塊與絮凝等物理穩(wěn)定性問題。不同品種對制劑黏度要求不同，黏度過大、過小均不好，黏度適中，滿足實際生產(chǎn)、包裝、應(yīng)用即可。

此外，在實際生產(chǎn)應(yīng)用過程中，需要注意一些細(xì)節(jié)，如早期配制的25%氟嗎啉·唑菌酯懸浮劑的樣品，常溫放置2年(或熱貯放置14 d)，搖勻后，測定各項技術(shù)指標(biāo)，結(jié)果如表5。

表5 25%氟嗎啉·唑菌酯懸浮劑各項技術(shù)指標(biāo)測定結(jié)果

由表5可知，制劑各項技術(shù)指標(biāo)均好。常溫、熱貯后制劑顆粒粒度變化不大，但將放置2年的500 mL瓶裝的制劑搖勻后過篩，發(fā)現(xiàn)瓶壁內(nèi)部存在一些黏結(jié)物，如圖6。

圖6 25%氟嗎啉·唑菌酯懸浮劑貯存2年后黏結(jié)瓶壁殘余物

因此，評價所研制開發(fā)制劑品種配方時，不要僅局限于是否符合標(biāo)準(zhǔn)(這是基本門檻)，而要結(jié)合實際生產(chǎn)、田間應(yīng)用情況來確定。

4 結(jié) 論

農(nóng)藥制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價值的關(guān)鍵因素。只有研制開發(fā)出具有特色的精細(xì)化制劑產(chǎn)品，才能更好地提高制劑物理穩(wěn)定性與活性組分的生物活性，延長其市場貨架壽命。這對于懸浮劑同樣適用。以下為懸浮劑研發(fā)過程。

⑴ 了解活性組分的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用方式、毒性和專利概況等；

⑵ 確定活性組分(單劑或混劑)后，篩選助劑思路要明確，不能盲目篩選，出現(xiàn)問題，要有解決方案；配方組成確定后，比較不同廠家原藥(未來工業(yè)化生產(chǎn)供貨商)對配方體系的影響情況，有效規(guī)避制劑生產(chǎn)因為原藥來源出現(xiàn)的問題。

⑶ 主助劑確定后，輔助助劑作用也不能忽視，制劑的穩(wěn)定性很大一部分來自于輔助助劑。通過對配制樣品的理化性能檢測，界面性能檢測，同時開展室內(nèi)生物活性對比測定試驗。根據(jù)室內(nèi)生物活性測定結(jié)果，進(jìn)行田間藥效試驗。結(jié)合室內(nèi)、田間藥效測定結(jié)果，確定助劑體系及各助劑用量。

⑷ 配方組成確定后，進(jìn)行樣品放大，并長期觀察制劑樣品的外觀、掛壁等現(xiàn)象。定期檢測樣品各項技術(shù)指標(biāo)，及時掌握樣品出現(xiàn)的異常情況，并查找原因，找到解決方案，為將來的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)做好技術(shù)支撐。

5 開展中試生產(chǎn)工藝研究

中試生產(chǎn)的目的，一方面驗證產(chǎn)品小試配方及工藝的成熟性，確定其中試配方及工藝，制備合格中試樣品，滿足產(chǎn)品登記和田間試驗樣品需要；另一方面，采集產(chǎn)品工藝參數(shù)，為將來工業(yè)化生產(chǎn)制訂生產(chǎn)方案提供技術(shù)數(shù)據(jù)。

總之，懸浮劑是當(dāng)前及今后研發(fā)的熱點和重點，也是FAO推薦的環(huán)保劑型之一。一個懸浮劑制劑品種開發(fā)是否成功，其配方篩選及組成起著至關(guān)重要的作用。由于活性組分千差萬別，因此配方篩選沒有固定模式，只有了解掌握更多的信息，農(nóng)藥制劑配方的篩選才能盡可能深化、細(xì)化、量化地進(jìn)行，這樣才能研制開發(fā)出具有特色的精細(xì)化懸浮劑制劑品種，這也是提升農(nóng)藥懸浮劑研究及生產(chǎn)水平的關(guān)鍵。