劉秋平，彭 琴，覃亞周, 鄒 瓊，李晶明

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發(fā)生在低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育階段的血管性病變，它是一種嚴(yán)重的兒童致盲性疾病。目前關(guān)于ROP的定義和分類國際上比較公認(rèn)的為2005年ROP國際分類(修正版)[1]，而我國目前關(guān)于ROP的篩查主要參考中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014)[2]。從以上兩篇文獻(xiàn)的ROP定義中，我們可以很明顯的看到幾個(gè)關(guān)鍵因素：分區(qū)、分期和附加病變(plus disease，+)，其中視網(wǎng)膜病變分區(qū)都是以視乳頭為中心，Ⅰ區(qū)視乳頭中央到黃斑中心凹距離2倍為半徑畫圓，Ⅱ區(qū)是以視乳頭到鼻側(cè)鋸齒緣為半徑畫圓，然后除去Ⅰ區(qū)區(qū)域，Ⅲ區(qū)為除去Ⅰ、Ⅱ區(qū)的區(qū)域；附加病變是指至少2個(gè)象限出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、迂曲，嚴(yán)重的附加病變還包括虹膜血管充血或擴(kuò)張；分期病變的位置和范圍從閾值病變的定義(Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)的3期+，相鄰病變連續(xù)至少5個(gè)鐘點(diǎn)，或累積達(dá)8個(gè)鐘點(diǎn))可見為時(shí)鐘鐘位法。3個(gè)關(guān)鍵因素中位置和范圍使用了3個(gè)不同的表示方法，其中分區(qū)和附加病變的表達(dá)比較明確，而分期病變的位置及范圍采用的是時(shí)鐘鐘位法。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)很多ROP中的閾值病變和1型閾值前病變具有象限發(fā)病的特點(diǎn)，但是時(shí)鐘鐘位法由于無法區(qū)分左右眼，故不能體現(xiàn)出病變的象限發(fā)病特征，因此無法全面地表現(xiàn)閾值病變和1型閾值前ROP病變的位置和范圍的臨床特點(diǎn)，尤其是1型閾值前病變。而如果能找到一種可以體現(xiàn)ROP象限發(fā)病的特征方法，對ROP的篩查及臨床診治工作將有一定的幫助。

目前早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查在國內(nèi)大中型城市已經(jīng)開展了10余年，根據(jù)我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南建議確診ROP閾值病變或1型閾值前病變后，應(yīng)盡可能在72h內(nèi)接受治療。視網(wǎng)膜激光光凝是ROP治療的經(jīng)典方法[3]，但由于視網(wǎng)膜激光光凝帶來的結(jié)構(gòu)破壞及因此而導(dǎo)致的周邊視野終身喪失，近年來臨床上常常會優(yōu)先使用玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療，并且大量的研究報(bào)道玻璃體腔注射抗VEGF治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變普遍有效[4-6]。因此本研究嘗試根據(jù)視網(wǎng)膜血管的分布特點(diǎn)設(shè)計(jì)一種象限分類方法，用來分析1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中主要病變位置和范圍的特點(diǎn)，以及從象限分類法來觀察玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療這些病例后的治愈及復(fù)發(fā)情況。

1對象和方法

1.1對象收集2017-04/2018-01來南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院治療的1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒32例62眼。所有患兒均采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，丙美卡因滴眼液表面麻醉后，使用RETcam Ⅲ廣角視網(wǎng)膜照相系統(tǒng)進(jìn)行檢查并拍攝記錄病變情況，確定本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：閾值病變?yōu)棰駞^(qū)或Ⅱ區(qū)的3期+，相鄰病變連續(xù)至少5個(gè)鐘點(diǎn)，或累積達(dá)8個(gè)鐘點(diǎn)；1型閾值前病變?yōu)槲催_(dá)閾值病變的明顯ROP病變，包括Ⅰ區(qū)伴附加病變的任意期病變、Ⅰ區(qū)不伴附加病變的3期病變以及Ⅱ區(qū)的2期+或3期+病變。

1.2方法

1.2.1象限分類法結(jié)合視網(wǎng)膜血管形態(tài)的分布和發(fā)育規(guī)律，我們對1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中主要病變(如果病變中含有1、2、3期病變，以較高級病變?yōu)橹?的分布采取象限分類法進(jìn)行描述。僅分布在一個(gè)象限(鼻上、鼻下、顳上、顳下)的，記錄為“1個(gè)象限”，分布在兩個(gè)象限者(顳上+顳下、鼻上+鼻下、鼻上+顳上、鼻下+顳下、鼻上+顳下、鼻下+顳上)記錄為“2個(gè)象限”，超過兩個(gè)象限者記錄為“>2個(gè)象限”。

1.2.2治療方法所有患者經(jīng)南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后，于確診72h內(nèi)在手術(shù)室行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。患兒術(shù)前禁飲禁食2h，復(fù)方托吡卡胺滴眼液3次(10min/次)充分散瞳下，丙美卡因滴眼液表面麻醉3次(5min/次)后，5%聚維酮碘溶液消毒術(shù)眼，兒童專用開瞼器開瞼，眼科顯微鑷固定眼球，30G注射針頭自術(shù)眼顳側(cè)角膜緣后1.0mm平行于視軸進(jìn)針[7]，注入雷珠單抗0.25mg[4]，術(shù)后妥布霉素地塞米松眼膏包眼，術(shù)后3d常規(guī)抗生素滴眼。

1.2.3觀察項(xiàng)目及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后3d檢查患眼前房及屈光介質(zhì)，雙目間接眼底鏡檢查眼底情況。術(shù)后1、2wk，1、2、3、6、9、12mo使用RETcam Ⅲ檢查患眼的眼底情況，隨訪至12mo，觀察和記錄病變消退及視網(wǎng)膜血管發(fā)育情況。如遇復(fù)發(fā)情況，觀察項(xiàng)目重新開始。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：附加病變及嵴完全消退，無新生血管和新的嵴形成，且病情穩(wěn)定為治愈；再次出現(xiàn)新生血管或嵴或纖維膜持續(xù)增生牽拉視網(wǎng)膜，甚至發(fā)展為ROP 4、5期則為病情復(fù)發(fā)。

2結(jié)果

2.1一般結(jié)果本研究共納入32例62眼，其中男19例，女13例，平均出生體質(zhì)量1215.63±244.51g，平均出生胎齡28.69±1.79周，平均初次治療時(shí)矯正胎齡36.53±2.56周。其中閾值期ROP 38眼，1型閾值前ROP 24眼。主要病變位于Ⅱ區(qū)60眼，位于Ⅰ區(qū)2眼。

2.2象限分類法結(jié)果術(shù)前視網(wǎng)膜主要病變象限分類法分布情況如表1所示：分布1個(gè)象限的有2眼(3%)，其中1眼分布在顳下象限，1眼分布在顳上象限；分布2個(gè)象限的有25眼(40%)，均為顳上+顳下象限；超過兩個(gè)象限者有35眼(56%)，28眼分布在4個(gè)象限，7眼分布在3個(gè)象限，其中3眼分布在顳上+顳下+鼻上象限，4眼分布在顳上+顳下+鼻下象限。其中分布1個(gè)象限的2眼，均為1型閾值前ROP；分布在顳上+顳下象限的25眼，其中12眼為1型閾值前ROP，13眼為閾值期ROP；>2個(gè)象限共35眼，其中分布在3個(gè)象限的7眼中，3眼為1型閾值前ROP，4眼為閾值期ROP，分布在4個(gè)象限的28眼中7眼為1型閾值前ROP，21眼為閾值期ROP。

表2 象限法早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變治療效果

2.3療效患兒32例62眼均行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。其中一次玻璃體腔注藥治愈者53眼，9眼首次玻璃體腔注藥治療后隨訪中出現(xiàn)視網(wǎng)膜嵴加重病情復(fù)發(fā)，接受了二次治療，7眼再次行玻璃體腔注藥治療，另外2眼行視網(wǎng)膜激光光凝后均恢復(fù)達(dá)到治愈效果(表2)。

3討論

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是一類發(fā)生在低體質(zhì)量早產(chǎn)兒的血管增殖性疾病，盡早發(fā)現(xiàn)并給予及時(shí)干預(yù)處理，大部分可避免致盲。我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南建議：對于出生體質(zhì)量<2000g，或出生孕周<32周的早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量兒，進(jìn)行眼底病變篩查，隨診直至周邊視網(wǎng)膜血管化。目前隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，越來越多的更小出生孕周早產(chǎn)兒得以存活，因此對ROP的篩查工作要求越來越高，眾所周知，在準(zhǔn)確率大體一致的情況下篩查時(shí)間越短，對早產(chǎn)兒的影響越小。許多研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前篩查次數(shù)及多次重復(fù)開瞼器刺激及散瞳可能使患兒反復(fù)受到刺激，降低患兒免疫力并增加患兒對視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)刺激的敏感性，繼而增加術(shù)后不良反應(yīng)幾率[8-9]。目前國際及我國ROP指南中關(guān)于ROP分期病變的位置和范圍都采用時(shí)針鐘位法來描述，篩查時(shí)需要按鐘位來進(jìn)行所需時(shí)間較長。臨床工作中發(fā)現(xiàn)大量的ROP患兒存在象限發(fā)病的特點(diǎn)，而如果采用象限法篩查可以明顯縮短篩查時(shí)間，提高效率，減輕對早產(chǎn)兒的影響。本研究首次嘗試使用象限分類法對1型閾值前期及閾值期ROP患兒進(jìn)行分類分析，發(fā)現(xiàn)研究中大部分病例的主要病變分布在顳側(cè)上下象限，而且主要病變累積的象限數(shù)越多，病情越嚴(yán)重，玻璃體腔注射雷珠單抗治療的復(fù)發(fā)性也越高。

視網(wǎng)膜的血管發(fā)育自視盤開始，血管從視盤發(fā)出后負(fù)責(zé)中央血管弓等主要淺叢血管形成，然后在已存在的血管上發(fā)芽形成新的血管[10]。從視網(wǎng)膜的血管發(fā)育特點(diǎn)不難看出也是以四個(gè)象限為主，而且臨床上很多眼底病的發(fā)病也具有象限性特點(diǎn)：如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、孔源性視網(wǎng)膜脫離，均以顳側(cè)象限為主[11-14]。我們的研究也同樣發(fā)現(xiàn)1型閾值前期及閾值期ROP的主要病變分布具有象限分布的特點(diǎn)：單個(gè)象限的發(fā)病較少(3%)，2個(gè)象限(顳上+顳下)占40%，2個(gè)象限以上占56%，雖然我們的病例中2個(gè)象限以上者占比最高，但是不難發(fā)現(xiàn)>2個(gè)象限者也都包括顳上+顳下象限，因此大部分病例的主要病變分布在顳側(cè)上下象限，根據(jù)這些特點(diǎn)我們在進(jìn)行ROP篩查時(shí)可以首先檢查顳上和顳下這兩個(gè)象限，這樣可以同時(shí)提高效率及準(zhǔn)確度。此外，從象限分類法中不難發(fā)現(xiàn)1型閾值前期及閾值期ROP的主要病變很可能從顳側(cè)開始，逐漸進(jìn)展到4個(gè)象限。

近年來大量研究發(fā)現(xiàn)VEGF在ROP的發(fā)病過程中起著重要的作用[15]，使得玻璃體腔注射抗VEGF越來越成為ROP治療的主要方式，而抗VEGF藥物的選擇很多，目前具有明確的適應(yīng)證的為雷珠單抗眼內(nèi)注射液。本研究同樣選擇雷珠單抗作為玻璃體腔注射藥物，我們發(fā)現(xiàn)1個(gè)象限和2個(gè)象限的治愈構(gòu)成比均為100%，而>2個(gè)象限的治愈構(gòu)成比為74%、復(fù)發(fā)構(gòu)成比為26%，從這些結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)ROP的主要病變分布的象限越多，范圍越廣，病情越嚴(yán)重。而從我國ROP篩查指南中也不難發(fā)現(xiàn)，主要病變累及的時(shí)鐘鐘位數(shù)越多，病情越嚴(yán)重，因此象限分類法與時(shí)鐘鐘位法在這點(diǎn)上具有一致性。

然而在本次研究中也存在很多不足，比如急進(jìn)型后極部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)，這種特殊的類型就無法使用象限法來描述以及本次研究納入的樣本量偏少等，此外我們使用象限法無法精確定位病變范圍，這一點(diǎn)不及時(shí)鐘鐘位法。我們的研究主要基于臨床中發(fā)現(xiàn)的ROP象限發(fā)病的特點(diǎn)而開展，對于ROP的臨床篩查和治療提供一定的幫助，至于是否具有廣泛性的特點(diǎn)以及為什么會出現(xiàn)象限性發(fā)病，還有待進(jìn)一步更大的樣本量和更深入的研究。