李立標(biāo)，林文龍，鄭愛，施務(wù)務(wù)

鹽酸利多卡因的合成工藝研究

李立標(biāo)1，林文龍1，鄭愛1，施務(wù)務(wù)2

（1. 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，安徽 蚌埠 233000； 2. 蚌埠市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233000）

目的 對鹽酸利多卡因合成工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化研究。方法 以2,6-二甲基硝基苯為起始原料，經(jīng)還原、?；?、胺化、成鹽合成出了原料藥鹽酸利多卡因。結(jié)果 還原反應(yīng)Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質(zhì)量的2%；酰化反應(yīng)2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩爾比為1∶1.1；胺化反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為59~61 ℃，2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比1∶2.0，最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h；成鹽反應(yīng)成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結(jié)晶溶劑丙酮進(jìn)行結(jié)晶，可大大提高收率。結(jié)論 該合成工藝反應(yīng)條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

鹽酸利多卡因；局麻藥；抗心律失常藥

鹽酸利多卡因?yàn)轷０奉惥致樗幖翱剐穆墒СＫ?。它?934 年由Lofgren 首先合成，并用作局部麻醉劑。20世紀(jì)50 年代開始，鹽酸利多卡因用于治療手術(shù)過程中出現(xiàn)的室性心律失常[1]。其分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 鹽酸利多卡因分子結(jié)構(gòu)

報(bào)道合成鹽酸利多卡因的文獻(xiàn)較少，少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了合成利多卡因的方法，路線主要有兩條：路線一以2,6-二甲基苯胺為起始原料，與氯乙酰氯通過酰胺化反應(yīng)合成中間體2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再與二乙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)合成利多卡因[1]；路線二用N,N-二乙氨基乙酸甲酯在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺縮合，合成出利多卡因[2]。

本文以2,6-二甲基硝基苯為起始原料，經(jīng)Pd/C加氫還原合成2,6-二甲基苯胺，與氯乙酰氯通過酰胺化反應(yīng)合成中間體2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再與二乙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)合成利多卡因，最后與鹽酸成鹽合成出了原料藥鹽酸利多卡因。具體工藝路線如圖2所示。

圖2 鹽酸利多卡因的合成工藝路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器： DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、安捷倫LC1200液相色譜儀。

試劑：2,6-二甲基硝基苯，純度≥99%，上海邦成化工有限公司；氯乙酰氯，純度≥98%，北京百靈威科技有限公司； 二乙胺，純度≥99%，天津市永大化學(xué)試劑有限公司；Pd/C，Pd質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%，西安凱立新材料股份有限公司；其余試劑均為分析純，購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 2,6-二甲基苯胺的合成

將2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）、甲醇（100 mL）、Pd/C（1 g）分別加入到500 mL三口反應(yīng)瓶中，室溫下持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應(yīng)，液相跟蹤反應(yīng)液至2,6-二甲基硝基苯殘留≤0.1%為反應(yīng)終點(diǎn)。過濾除去Pd/C，濾液減壓蒸出甲醇，得無色油狀2,6-二甲基苯胺35.9 g，收率89.6%，HPLC歸一化質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.56%。

1.2.2 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成

將2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）、碳酸鉀（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）分別加入500 mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至0 ℃。保持0~5 ℃，用恒壓滴液漏斗滴加氯乙酰氯（33.8 g，0.300 mol），滴完后保持0~5 ℃，攪拌反應(yīng)0.5 h。加入330 mL純化水，減壓濃縮出二氯甲烷。過濾，濾餅烘干后得白色粉末狀2,6-二甲基氯代乙酰苯胺51.4 g，收率95.6 %，HPLC歸一化質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.52%。

1.2.3 利多卡因的合成

將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分別加入500 mL三口反應(yīng)瓶中，安裝冷凝管。加熱至59~60 ℃并保持此溫度反應(yīng)，液相跟蹤反應(yīng)液至2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留≤0.1%為反應(yīng)終點(diǎn)。向反應(yīng)液中加入50 mL純化水，攪拌5 min，靜置分層，分掉下層水相。有機(jī)相降溫析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。過濾后烘干得到白色結(jié)晶利多卡因52.1 g，收率87.9 %，HPLC歸一化質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.94%。

1.2.4 鹽酸利多卡因的合成

將利多卡因（50 g，0.213 mol）、丙酮（100 mL）分別加入500 mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至溶解完全。用恒壓滴液漏斗滴加鹽酸（19.6 mL，0.235 mol），滴加完畢后攪拌10 min，減壓蒸餾至無明顯餾分出現(xiàn)。加入100 mL丙酮攪拌加熱至溶解完全，加入活性炭（1 g）保溫脫色20 min，過濾除炭。濾液降溫析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。過濾后烘干得到白色結(jié)晶性粉末鹽酸利多卡因56.8 g，收率92.2 %。產(chǎn)品按《中國藥典2015版》進(jìn)行全檢，檢驗(yàn)合格。

2 結(jié)果與討論

為優(yōu)化工藝參數(shù)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，本文選擇對各步驟反應(yīng)條件進(jìn)行了考察。

2.1 還原反應(yīng)Pd/C用量的考察

改變催化劑Pd/C和反應(yīng)物料2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）質(zhì)量比，加入甲醇（100 mL），室溫下持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應(yīng)，液相跟蹤2,6-二甲基硝基苯殘留量≤0.1%所需時(shí)間。，考察不同Pd/C用量對還原反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見表1。

表1 Pd/C用量對還原反應(yīng)時(shí)間的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)Pd/C用量為1.0 g時(shí)，即Pd/C的用量為2,6-二甲基硝基苯質(zhì)量的2%，反應(yīng)16 h可使原料殘留量≤0.1%。增加Pd/C用量，反應(yīng)時(shí)間無明顯縮短；減少Pd/C用量，反應(yīng)時(shí)間大大延長，當(dāng)Pd/C用量為0.5 g時(shí)，反應(yīng)28 h仍無法使原料殘留量≤0.1%。因此還原反應(yīng)Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質(zhì)量的2%。

2.2 ?；磻?yīng)物料比的考察

在改變反應(yīng)物料2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）和氯乙酰氯摩爾比的條件下，加入碳酸鉀（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）攪拌降溫至0 ℃。保持0~5 ℃，滴加氯乙酰氯，滴完后保持0~5 ℃攪拌反應(yīng)0.5 h，加入330 mL純化水，減壓濃縮出二氯甲烷，過濾烘干。以產(chǎn)品純度和收率為指標(biāo)考察反應(yīng)物料比對?；磻?yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)物料比對還原反應(yīng)的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)反應(yīng)物料2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯摩爾比為1∶1.1時(shí)，產(chǎn)品的純度和收率最高。

2.3 胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的考察

將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分別加入反應(yīng)瓶中，加熱反應(yīng)，液相跟蹤反應(yīng)達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留量≤0.1%）的時(shí)間，考察不同反應(yīng)溫度對胺化反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見表3。

表3 不同反應(yīng)溫度對胺化反應(yīng)時(shí)間的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，隨著反應(yīng)溫度的提高，反應(yīng)時(shí)間在縮短，當(dāng)回流時(shí)溫度為59~61 ℃，反應(yīng)12 h到達(dá)終點(diǎn)。因此，胺化反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為59~61 ℃。

2.4 胺化反物料比和反應(yīng)時(shí)間的考察

在改變反應(yīng)物料2,6-二甲基氯代乙酰苯胺 （50 g，0.253 mol）和二乙胺摩爾比的條件下，加入正己烷（70 mL），加熱至59~61 ℃反應(yīng)，液相跟蹤反應(yīng)達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺殘留量≤0.1%）的時(shí)間，考察不同反應(yīng)物料比對胺化反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見表4。

表4 不同反應(yīng)物料比對胺化反應(yīng)時(shí)間的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩爾比為1∶2.0時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為12 h。增加二乙胺用量，反應(yīng)時(shí)間沒有明顯縮短；減少二乙胺用量反應(yīng)時(shí)間明顯延長，當(dāng)2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩爾比為1∶1.0時(shí)，反應(yīng)27 h仍無法使原料殘留量≤0.1%。因此，胺化反應(yīng)2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比1∶2.0。

綜合2.3和2.4實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，胺化反應(yīng)最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h。

2.5 成鹽反應(yīng)提高收率措施的考察

由于鹽酸利多卡因在水中溶解度特別大，而鹽酸中含有一定量的水分，造成產(chǎn)品難結(jié)晶，收率低。因此，采取的措施是成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結(jié)晶溶劑丙酮，進(jìn)行結(jié)晶，并與成鹽后直接結(jié)晶進(jìn)行對比，結(jié)果見表5。

表5 不同措施對收率和純度的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結(jié)晶溶劑丙酮進(jìn)行結(jié)晶，可大大提高收率，對產(chǎn)品純度無影響。

3 結(jié) 論

在鹽酸利多卡因合成工藝步驟中，還原反應(yīng)Pd/C的最佳用量為2,6-二甲基硝基苯質(zhì)量的2%；?；磻?yīng)2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩爾比為1∶1.1；胺化反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為59~61 ℃， 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩爾比 1∶2.0，最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h；成鹽反應(yīng)成鹽后將溶劑和水蒸干，再加入結(jié)晶溶劑丙酮進(jìn)行結(jié)晶，可大大提高收率。

本文所述合成工藝反應(yīng)條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司. 一種制備利多卡因的方法:中國,201010579590.X[P].2010-12-03.

[2] 屠世忠，周克亮.合成利多卡因的新方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，11（10）：6.

[3] 浙江匯能生物股份有限公司.一種鹽酸利多卡因的制備方法:中國,201510738390.7[P].2015-11-04.

[4] 楊瑞云，銀小玲.利多卡因合成的微型實(shí)驗(yàn)研究[J].廣東化工，2010，37（5）：137-149.

Study on the Synthesis Process of Lidocaine Hydrochloride

1,1,1,2

（1. Bengbu BBCA Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Bengbu Anhui 233000, China;2. The First People’s Hospital of Bengbu City, Bengbu Anhui 233000, China）

In order to optimize the parameters of lidocaine hydrochloride synthesis process, lidocaine hydrochloride was synthesized by reduction, acylation, amination and salification from 2,6-dimethylnitrobenzene as starting material. The results showed that the optimum amount of Pd/C in the reduction reaction process was 2% of the mass of 2,6-dimethylnitrobenzene; The optimum molar ratio of 2,6-dimethylaniline and chloroacetyl chloride in the acylation reaction process was 1∶1.1 ; In the amination reaction process, the optimum reaction temperature was 59~61 ℃, the optimum molar ratio of 2,6-dimethylchloroacetanilide and diethylamine was 1∶2.0, and the optimum reaction time was 12 h; The yield was greatly improved in the salification reaction process by evaporating the solvent and water to dryness and adding the crystallization solvent acetone for crystallization. The synthesis process has many advantages, such as mild reaction conditions, high yield and so on, so it is suitable for industrial production.

Lidocaine hydrochloride; Local anesthetic; Antiarrhythmic drugs

2020-04-26

李立標(biāo)（1983-），男，工程師，安徽省太和縣人，2007年畢業(yè)于安徽師范大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)，研究方向：化學(xué)原料藥合成工藝開發(fā)。

TQ460.31

A

1004-0935（2020）09-1078-03