陳 亮，王喆歆，姚 烽

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科，上海 200030

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（international agency for research on cancer，IARC）統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]顯示，2018 年全球癌癥發(fā)病人數(shù)中肺癌占比11.6%，死亡人數(shù)中占比18.4%，同時其也是兩性發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)病理組織學(xué)的不同，肺癌被分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌2 類；其中，肺腺癌是最為常見且發(fā)病較多的非小細胞肺癌。按照2015 年世界衛(wèi)生組織（WHO)有關(guān)肺腺癌的分類標(biāo)準，其被分為原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA） 以 及 浸潤性腺癌。其中，浸潤性腺癌又可分為以下亞型：伏壁樣腺癌、腺泡樣腺癌、乳頭狀腺癌、微乳頭狀腺癌、實體性腺癌[2]。隨著低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）在肺癌篩查中的普及，早期肺癌的檢出率得到了一定的提升[3]。針對早期肺癌，首選的治療方式是手術(shù)切除腫瘤病灶[4]。而目前，病理類型、腫瘤大小及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是被公認的肺癌預(yù)后影響因素。近年來，除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，肺癌氣道播散（spread through air spaces，STAS）被認為是影響預(yù)后的又一危險因素[5-7]。2015 年，WHO 將STAS 定義為腺癌的一種新的侵襲方式，即以病理性的微乳頭狀細胞簇、腫瘤邊緣以外的實巢或單個細胞的形式進入腫瘤周圍的肺實質(zhì)空隙中，實現(xiàn)與主要腫瘤組織的分離。研究[8]顯示，STAS 被認為可能是肺腺癌的一種新的浸潤方式，影響患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及生存率。目前，關(guān)于早期肺腺癌STAS 的研究相對較少?；诖?，本研究著重對Ⅰ A 期肺腺癌（早期肺腺癌中的主要形式）的臨床及病理結(jié)果進行分析，探究其發(fā)生STAS 的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年1 月—2019 年10 月于上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院接受肺部手術(shù)的患者資料。

入組標(biāo)準：①病理診斷明確為肺腺癌。②根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第八版TNM 分期，明確術(shù)后病理為ⅠA 期。排除標(biāo)準：①臨床資料不全。②同側(cè)肺葉多發(fā)浸潤性腺癌。③主要腺癌亞型有2 種及2 種以上。

本研究已通過上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院倫理委員會審批[審批號：KS（Y）1960]。患者已簽署使用其臨床資料用于本研究的知情同意書。

1.2 臨床及病理資料收集

收集患者的臨床資料包括性別、年齡、腫瘤位置、手術(shù)方式、術(shù)后淋巴結(jié)切除程度，以及病理資料包括腫瘤大小、肺腺癌亞型、是否脈管浸潤等。依據(jù)2015 年WHO肺癌分類標(biāo)準，由2 位專業(yè)的病理科醫(yī)師對患者術(shù)后的病理資料進行診斷、記錄，并將肺腺癌中比例最高的亞型定義為主要亞型[2]。依據(jù)2015 年WHO 的STAS 定義，對患者發(fā)生STAS 的鏡下手術(shù)切除標(biāo)本進行診斷[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定量資料以x—±s表示，采用t檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗進行分析。定性資料以頻數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法進行分析。采用二分類Logistic 回歸模型進行多因素分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共計納入Ⅰ A 期肺腺癌患者1 365 例，其中男性594 例、女性771 例，平均年齡（60.2±10.1）歲。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果即是否存在STAS，將患者分為有STAS組（53 例）和無STAS 組（1 312 例）。通過對患者的臨床資料統(tǒng)計分析，結(jié)果（表1）顯示2 組患者僅在性別上的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。對患者的病理資料進行分析，結(jié)果（表2）顯示2 組患者僅在肺腺癌主要亞型上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

表1 2 組肺腺癌患者的臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients with lung adenocarcinoma

表2 2 組肺腺癌患者的病理資料比較Tab 2 Comparison of pathological data between the two groups of patients with lung adenocarcinoma

將性別、腫瘤位置、腫瘤大小、T 分期、肺腺癌主要亞型及是否存在脈管浸潤納入二分類Logistic 回歸模型進行多因素分析，結(jié)果（表3）顯示性別、肺腺癌主要亞型均與STAS 的發(fā)生相關(guān)。

表3 肺腺癌患者STAS 發(fā)生的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of STAS in patients with lung adenocarcinoma

隨后，進一步分析肺腺癌包含的亞型比例的不同對STAS 發(fā)生的影響，各種肺腺癌亞型的受試者工作特征 曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve，ROC 曲線）見圖1。以伏壁型為主的肺腺癌的ROC 曲線 下 面 積（area under curve，AUC） 為0.148（95%CI0.116 ～0.179，P=0.000），腺泡型為主的AUC 為0.376（95%CI0.295 ～0.457，P=0.002），乳頭型為主的AUC為0.661（95%CI0.589 ～0.733，P=0.000），微乳頭型為主 的AUC 為0.884（95%CI0.830 ～0.938，P=0.000），實 體 型 為 主 的AUC 為0.624（95%CI0.537 ～0.712，P=0.045）。由此可見，微乳頭型腺癌的ROC 曲線的可信度較高，根據(jù)微乳頭型比例計算出其截斷值為0.744。

圖1 肺腺癌不同亞型比例與STAS 發(fā)生的ROC 曲線Fig 1 ROC curve between the proportion of different subtypes of lung adenocarcinoma and the occurrence of STAS

3 討論

在全球腫瘤發(fā)病率及其相關(guān)死亡率排名中，肺癌位居首位。隨著影像學(xué)技術(shù)在肺癌篩查中的不斷推廣及應(yīng)用，早期肺癌檢出率及治愈率得到了有效提升。NCCN 指南（National Comprehensive Cancer Network Guidelines）[9]推薦，早期肺癌行手術(shù)治療可達到較好的治愈效果。然而在臨床上發(fā)現(xiàn)，即使早期肺癌患者在滿足了切緣足夠安全的情況下施行手術(shù)，其仍會發(fā)生復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移。因此，病理結(jié)果成為了影響預(yù)后的關(guān)鍵因素之一[10-13]。同時，亦有文獻[5-7]報道STAS 可能是預(yù)后的另一危險因素。

既往研究[14]指出STAS 是肺癌復(fù)發(fā)的危險因素之一，且有研究[5,15-16]報道STAS 與患者性別、肺腺癌亞型（微乳頭型及實體型）均相關(guān)。Toyokawa 等[17]對276 例Ⅰ期肺腺癌患者的臨床信息及術(shù)后病理類型進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STAS 的發(fā)生與腫瘤大小、更高的實性成分/腫瘤大小比 值、高SUVmax 值（maximum standard uptake value）、組織學(xué)外侵類型、胸膜侵犯均相關(guān)。Lee 等[18]回顧性分析了316 例肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)，腫瘤缺少伏壁型亞型或存在微乳頭型亞型與STAS 的發(fā)生顯著相關(guān)。Hu 等[19]回顧性收集500 例不同病理分期的肺腺癌患者并對其進行多因素分析，結(jié)果顯示STAS 的發(fā)生與更高的T 分期及N 分期、更差的腫瘤分化顯著相關(guān)。目前有關(guān)STAS 的研究相對較少，且多集中在不同病理分期的肺腺癌STAS 方面，因此關(guān)于早期肺腺癌發(fā)生STAS 的研究則更為稀少。

本研究回顧性收集上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院1 365例術(shù)后病理為ⅠA 期肺腺癌患者，就該腺癌發(fā)生STAS 的危險因素進行分析。經(jīng)單因素發(fā)現(xiàn)，ⅠA 期肺腺癌的腫瘤T 分期與STAS 發(fā)生無顯著相關(guān)性，即T1a、T1b、T1c腫瘤的增長并不會增加STAS 的發(fā)生風(fēng)險，而患者的性別、肺腺癌主要亞型與STAS 的發(fā)生均存在相關(guān)性；而后，經(jīng)二分類Logistic 回歸分析提示，男性及非伏壁型為主的腺癌均是STAS 發(fā)生的危險因素。同時，本研究還進一步針對肺腺癌所含不同亞型的比例與STAS 的發(fā)生進行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示以微乳頭型亞型比例評估STAS 發(fā)生的可行性較高（AUC=0.884），截斷值為0.744，即當(dāng)微乳頭型亞型比例高于75%時，STAS 的發(fā)生率則較高。此外，有文獻[5]報道吸煙患者STAS 的發(fā)生率高于非吸煙患者，而吸煙患者以男性居多，因此該結(jié)論可能是本研究中男性患者STAS 發(fā)生率高于女性的 原因。

本研究尚存在一定的局限性：①為回顧性研究且納入的臨床信息類別較少，所獲研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)將進一步納入患者的吸煙史、合并癥、自結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)至手術(shù)的隨訪時間等臨床信息。②未研究STAS 的發(fā)生是否影響ⅠA 期肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或生存。未來或?qū)ο嚓P(guān)腫瘤學(xué)預(yù)后進行隨訪研究。

綜上所述，本研究針對ⅠA 期肺腺癌患者發(fā)生STAS的臨床及病理因素進行分析，結(jié)果顯示腫瘤T 分期與ⅠA期肺腺癌發(fā)生STAS 無顯著相關(guān)性，而肺腺癌亞型尤其是微乳頭型與STAS 的發(fā)生顯著相關(guān)。因此，在針對ⅠA 期肺腺癌尤其是包含微乳頭型的治療過程中，臨床醫(yī)師需關(guān)注STAS 的發(fā)生。

參·考·文·獻

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