朱云鵬，朱嘉希，張 嵬，陳安清，王 哲，劉 俊，周 密，葉曉峰，涂圣賢，趙 強#

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科，上海 200025；2. 復旦大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計學教研室，上海 200032；3. 上海交通大學生物醫(yī)學工程學院Med-X 研究院，上海 200240

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦钱斀駳W美國家死亡原因占比最高的疾病。國家心血管病中心發(fā)布的《2018 年中國心血管病報告》指出，我國冠心病現(xiàn)患人數(shù)約1 100 萬，死亡率為城市113.5/10 萬，農(nóng)村118.7/10萬，居死亡原因占比的第二位（僅次于腦血管?。1]。此外，冠心病常合并于其他結(jié)構(gòu)性心臟病出現(xiàn)?！?017 歐洲心血管協(xié)會/歐洲心胸外科協(xié)會瓣膜病管理指南》[2]指出，40%的瓣膜性心臟病患者合并有冠心病。既往指南指出，結(jié)構(gòu)性心臟病一旦需要手術(shù)干預治療，其合并的冠狀動脈病變往往需要術(shù)中同期處理，行冠狀動脈旁路移 植 術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），以 保證手術(shù)的整體圍術(shù)期安全性和遠期療效[2-3]。但是，這一經(jīng)典認知多是基于回顧性研究或?qū)＜医?jīng)驗，循證證據(jù)等級低（C 級證據(jù)），且這些合并的冠狀動脈病變程度評估均為單純的解剖學評價，即采用冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）目測法來評價冠狀動脈的狹窄程度。

近年來，隨著心肌血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）概念的提出和引入，對冠狀動脈病變的評估已從單純解剖學狹窄評價逐漸轉(zhuǎn)向針對心肌灌注改變的生理學、功能學評價[4-6]。在冠狀動脈介入治療領(lǐng)域，F(xiàn)FR 已被視為有創(chuàng)評估狹窄病變是否存在生理性缺血的金標準，其指導的冠狀動脈介入治療有效改善了患者預后并降低了醫(yī)療成本[7]。顯而易見，F(xiàn)FR 在CABG 外科血運重建領(lǐng)域的應(yīng)用必然令人期待。歐美專家近年來在該領(lǐng)域有了一些新的探索[8-11]，顯示出初步的價值，然而國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。目前，有國內(nèi)學者提出一種基于三維定量冠狀動脈造影計算FFR 的新方法，即定量血流分數(shù)（quantitative flow ratio，QFR）技術(shù)，經(jīng)過多項臨床驗證[12-14]顯示出該技術(shù)具有精確、無創(chuàng)、便捷、低成本等優(yōu)點，得到了國內(nèi)外相關(guān)注冊部門的批準后應(yīng)用于臨床。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科自2017年起，在國際上首次建立并應(yīng)用QFR 技術(shù)指導心臟外科手術(shù)中冠狀動脈血運重建策略，隨后進行了一系列的探索性臨床實踐，并應(yīng)用于擬行各類心臟外科手術(shù)的患者。本研究回顧總結(jié)相關(guān)患者的基線資料、手術(shù)數(shù)據(jù)及初步臨床結(jié)果，以探索QFR 指導外科血運重建的可行性與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018 年1 月—2019 年6 月于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院心血管外科行各類擇期心臟外科手術(shù)的患者，術(shù)前CAG 提示存在冠狀動脈中度以上狹窄病變（目測直徑狹窄≥50%），并根據(jù)造影數(shù)據(jù)資料進一步完成QFR 分析。研究獲上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審批。

病例篩選流程見圖1，由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床需要提出分析請求，上傳造影數(shù)據(jù)至上海交通大學-博動醫(yī)學影像聯(lián)合實驗室進行分析。臨床共提出124 例分析要求，其中82 例成功完成分析。

圖1 擇期心臟外科手術(shù)患者篩選流程圖Fig 1 Flow chart of selected cardiac surgery patients

1.2 CAG 和QFR 分析方法

1.2.1 CAG 采用Jenkins 法對患者進行CAG 檢查。冠狀動脈血管狹窄解剖學評價采用目測法，記錄該血管段狹窄最嚴重處的程度。為保證QFR 的分析質(zhì)量，目標CAG 體位的推薦見表1。

表1 目標CAG 體位推薦表Tab 1 Optimal projection position for coronary angiography

1.2.2 QFR 分析 QFR 計算在上海交通大學-博動醫(yī)學影像聯(lián)合實驗室進行，使用博動醫(yī)學影像科技（上海）有限公司自主研發(fā)的定量血流分數(shù)測量AngioPlus 系統(tǒng)，實現(xiàn)快速血管三維重建與QFR 計算。該系統(tǒng)用于測量目標血管的尺寸與狹窄程度，計算出目標血管每個位置處的QFR 數(shù)值。本研究以潛在CABG 靶點處的血管QFR 值為最終分析結(jié)果。

參照目前學界通用的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）標準和國外學界對CABG 的同類研究結(jié)果[7-11]，沿用QFR 值0.8 為臨床決策的界值。QFR ≤0.8 判斷為陽性，提示存在冠狀動脈病變導致的心肌缺血；QFR＞0.8 判斷為陰性，提示不存在冠狀動脈病變導致的心肌缺血。

1.3 手術(shù)決策

以QFR 值為依據(jù)判斷是否同期行CABG。QFR 為陽性，建議對靶血管進行CABG 血運重建；QFR 為陰性，則不建議進行CABG 血運重建。最終由外科醫(yī)師根據(jù)QFR的分析結(jié)果，綜合考慮患者基線特征、手術(shù)復雜程度和風險來制定手術(shù)方案。

1.4 觀察終點

本研究觀察終點主要包括術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)全因死亡、心肌梗死、腦卒中、非計劃冠狀動脈血運重建和新發(fā)腎功能衰竭需要血液透析。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0 進行描述性統(tǒng)計分析。定量資料采用±s表示，定性資料用n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

82 例 患 者 年 齡 范 圍 為41 ～82 歲， 平 均 年 齡（65.0±7.1）歲，其中38 例（46.3%）為女性。患者共計有174 支冠狀動脈納入統(tǒng)計分析?；颊呋€特征見表2。

表2 接受QFR 分析的患者基線特征Tab 2 Baseline characteristics of QFR-analyzed patients

2.2 QFR 分析結(jié)果

124 例嘗試進行QFR 分析的患者中42 例無法完成分析，失敗的原因主要為CAG 資料不符合QFR 分析要求，包括造影體位不規(guī)范26 例，造影劑充盈不充分16 例。納入QFR 分析的82 例患者共計174 支經(jīng)造影后提示直徑狹窄≥50%（目測法），病變冠狀動脈均接受了QFR 分析。174 支病變冠狀動脈血管中，有53 支血管（30.5%）為 陽 性（QFR ≤0.8）， 其 余121 支（69.5%） 為 陰 性（QFR＞0.8）。病變冠狀動脈血管目測狹窄程度與QFR 值之間的關(guān)聯(lián)分析見表3。直徑狹窄50%～69%的病變冠狀動脈血管中，6.7%為陽性；直徑狹窄70%～89%的病變冠狀動脈血管中，44.9%為陽性；而直徑狹窄≥90%的病變冠狀動脈血管中，100%為陽性。病變冠狀動脈血管分布區(qū)域與對應(yīng)的QFR 值見表3。可見，前降支（left anterior descending coronary artery，LAD）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，39.5%為陽性；回旋支（left circumflex artery，LCX）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，28.6%為陽性；而右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）區(qū)域的病變冠狀動脈血管中，17.6%為陽性。本組研究的病變冠狀動脈血管無左主干病變。

表3 病變冠狀動脈血管狹窄程度、分布與QFR 值Tab 3 Severity or territory of diseased coronary artery and QFR results

2.3 手術(shù)策略結(jié)果

在53 支QFR ≤0.8 的陽性病變冠狀動脈血管中，有52 支進行了CABG 血運重建，而1 支未行CABG 血運重建，與QFR 分析結(jié)果相符率98.1%；在121 支QFR＞0.8的陰性病變冠狀動脈血管中，有12 支進行了CABG 血運重建，而109 支未行CABG 血運重建，與QFR 分析結(jié)果相符率90.1%。82 例患者原計劃均需行單純CABG 或原發(fā)病心臟手術(shù)同期合并CABG，但血運重建策略經(jīng)過QRF 指導后，39 例（47.6%）依然遵循原手術(shù)計劃，43例（52.4%）改變了計劃未行CABG。33 例原計劃單純CABG 的患者中，15 例（15/33，45.5%）免于手術(shù)，行藥物保守治療并出院隨訪。37 例涉及瓣膜病手術(shù)中， 17 例（17/37，45.9%）進行了瓣膜+CABG 復合手術(shù)，而其余20 例（20/37，54.1%）改變計劃進行了單純瓣膜手術(shù)。經(jīng)過QFR 分析后術(shù)式改變情況見表4。

表4 QFR 分析對手術(shù)術(shù)式選擇的影響Tab 4 Influence of QFR results on choice of surgical procedure

2.4 圍術(shù)期臨床結(jié)果

15 例免于手術(shù)的患者在30 d 內(nèi)未見終點事件。接受手術(shù)的67 例患者中術(shù)后30 d 內(nèi)全因死亡2 例（2/67，3.0%），其中1 例QFR 陽性，進行了瓣膜+CABG 復合手術(shù)，主要死因為術(shù)后腦卒中；另1 例QFR 陰性，但仍進行了瓣膜+CABG 復合手術(shù)，主要死因為術(shù)后呼吸衰竭（低氧血癥）。圍術(shù)期心肌梗死1 例（1.5%），QFR 陽性，進行了瓣膜+CABG 復合手術(shù)，心肌梗死未致死，康復出院。腦卒中1 例（1.5%），即前述死亡病例之一。新發(fā)腎功能衰竭行血透治療4 例（6.0%），3 例未致死（1 例為QFR 陽性行單純CABG，2 例為QFR 陰性行單純瓣膜手術(shù)），另1 例最終死亡，即前述死亡病例之一。未觀察到非計劃再次血運重建。綜上累計發(fā)生復合主要不良臨床事件6 例（6/67，9.0%）。

3 討論

冠心病日益成為我國衛(wèi)生健康的最大負擔之一，生活方式的改變和規(guī)范藥物治療是治療的基石，存在心肌缺血時血運重建是有效的治療手段。作為冠狀動脈血運重建的經(jīng)典方式之一，CABG 術(shù)可以改善患者遠期生存和生活質(zhì)量，是復雜冠狀動脈病變血運重建治療的金標準，但手術(shù)伴隨著創(chuàng)傷和相對較高的經(jīng)濟負擔。如何精準地識別真正存在缺血干預臨床價值的冠狀動脈病變，選擇合適靶血管、橋血管來完成外科CABG 血運重建，在臨床實踐中尤其重要。

FFR 已被證實是評價冠狀動脈功能性狹窄的可靠指標。經(jīng)典的FFR 定義是指通過腺苷或三磷酸腺苷誘導冠狀動脈最大充血狀態(tài)時，計算壓力導絲測得冠狀動脈某狹窄遠端的壓力（Pd）與主動脈根部壓力（Pa）的比值，其正常值均為1.0。通常認為FFR ≤0.8 提示該病變引起明顯心肌缺血，具有血運重建干預意義；而FFR＞0.8則提示該病變不引起明顯心肌缺血，尚無需血運重建干預[7-11]。多項大型國際多中心臨床研究[15-18]證實，與常規(guī)CAG 指導的PCI 相比，F(xiàn)FR 指導的PCI 可減少不必要的支架植入且顯著改善臨床預后。因此，F(xiàn)FR 被視為評估冠狀動脈狹窄病變是否存在生理性缺血的金標準而被指南推薦（Ⅰ類）。盡管如此，用冠狀動脈導管/壓力導絲法測量FFR 這項有創(chuàng)的功能學評估技術(shù)目前在我國的臨床應(yīng)用尚未普及（使用比例＜1%）。該技術(shù)的有創(chuàng)傷害、昂貴的壓力導絲成本、部分彎曲成角的病變操作難度，以及較長的測量時間等因素在很大程度上制約了其臨床推廣。在這樣的背景下，國內(nèi)學者提出一種無創(chuàng)的，基于三維定量冠狀動脈造影計算FFR 的新方法，即QFR。前期系列臨床研究已驗證了該方法判斷中度狹窄的冠狀動脈脈病變是否導致功能性心肌缺血的準確度[12-14]，并已得到了國內(nèi)外相關(guān)注冊部門的批準應(yīng)用于臨床。本研究借助QFR 技術(shù)，無創(chuàng)、經(jīng)濟地評估FFR，提出“精準化外科CABG 血運重建策略”的概念，以期在完成確實必要的CABG 同時，減少不必要的CABG干預，從而進一步改善近期和遠期療效，同時節(jié)約醫(yī)療 資源。

本組82 例患者中，入院主要診斷“冠心病”33 例（占40.2%），“原發(fā)性瓣膜性心臟病”37 例（占45.1%），基本與本中心日常收治病種的比例一致。在FFR 指導單純CABG 領(lǐng)域，目前已有研究[19]（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT02477371）報道了FFR 指導與傳統(tǒng)造影指導的比較結(jié)果，但2 種策略在術(shù)后6 個月時橋血管與臨床結(jié)局均未見顯著差異。于是，學界將FFR 指導的研究探索擴展到了其他病種和術(shù)式，如最常見的瓣膜病合并冠狀動脈病變，以期FFR 指導減少不必要的CABG，簡化術(shù)式，改善臨床結(jié)局。目前有國外發(fā)起的SAVE-IT（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT02173860）和本中心發(fā)起的FAVOR IV-QVAS 研究（美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究注冊號：NCT03977129）2 項隨機對照試驗正在這個領(lǐng)域進行探索。

本組病例174 支病變冠狀動脈血管，整體QFR 分析結(jié)果顯示約30%為陽性（QFR ≤0.8），70%為陰性（QFR＞0.8）。其中狹窄50%～69%的病變血管中，陽性率約為7%；狹窄70%～89%的病變血管中，陽性率約為45%；而狹窄≥90%的病變血管中，陽性率為100%。這些數(shù)據(jù)與既往的研究報道[12-14]基本一致，一方面提示臨床上確實存在相當比例的冠狀動脈“臨界病變”（狹窄50%～89%），其功能學結(jié)果值得進一步探究，以避免過度血運重建治療；另一方面，狹窄≥90%的“重度病變”血管似乎均為陽性，提示全部需要血運重建，這也與目前的歐美指南推薦一致[16]。同時值得注意，本組病例中前降支區(qū)域的病變血管陽性率最高，這也與FFR 理論一致，即相同程度的狹窄病變，病變血管的供血范圍越大 （前降支供應(yīng)區(qū)域最大），相應(yīng)的FFR 值越低。

本組病例為非干預性研究，故并非按照QFR 分析結(jié)果機械制定并強制執(zhí)行手術(shù)策略方案，而是由臨床醫(yī)師綜合考慮患者基線特征（術(shù)前風險模型預測是中低危手術(shù)，還是高危手術(shù)）、同期手術(shù)術(shù)式（是簡單的單純CABG，還是合并同期復雜手術(shù)）、QFR 分析結(jié)果（以界值0.8 判斷）等因素，最終制定手術(shù)方案?？傮w是否行CABG 的手術(shù)干預方案與QFR 分析結(jié)果相符率為92.5%（陽性病變干預相符率98.1%，陰性病變干預相符率90.1%）。可見，手術(shù)醫(yī)師的臨床決策極大程度地參考了QFR 分析結(jié)果，對陽性病變尤甚。121 支陰性病變血管中，109 支未行CABG 血運重建，對應(yīng)82 例患者中減少了43 例原本計劃的CABG，可見QFR 分析對手術(shù)方案的改變是相當大的（43/82，52.4%）。出于臨床醫(yī)師的綜合考慮，依然有12 支陰性病變血管接受了CABG，符合現(xiàn)指南推薦的解剖血運重建原則。值得注意的是有15 例患者最終因QFR 分析結(jié)果為陰性而免于任何心臟手術(shù)（均為原計劃CABG），經(jīng)藥物保守治療出院，節(jié)約了醫(yī)療資源，對這些患者的隨訪觀察正在繼續(xù)。

本組病例圍術(shù)期臨床結(jié)果初步表明QFR 指導策略是可行的。由于缺乏平行對照組數(shù)據(jù)，我們將國內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫中常見術(shù)式的數(shù)據(jù)列舉參照。接受手術(shù)的67 例患者中單純行CABG 18 例，30 d 內(nèi)全因死亡為0；中國心血管外科注冊登記研究（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）數(shù)據(jù)庫報道死亡率為1.9%～2.5%[20]；北美胸外科醫(yī)師協(xié)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）數(shù)據(jù)庫報道死亡率為1.8%～2.3%[21]。涉及瓣膜合并CABG 可能的手術(shù)37 例，30 d 內(nèi)全因死亡率為5.4%；STS 數(shù)據(jù)庫報道死亡率為3.0%～9.4%[21]。由于樣本量較小且缺乏基線可比的對照組，本研究未進行統(tǒng)計學檢驗和推論。

本研究為回顧性、描述性的病例報道，存在方法學上的不足：①為單中心的病例報道，尚未推廣至多中心實踐。②沒有設(shè)置平行對照組進行分析性研究。③數(shù)據(jù)來源于臨床真實資料，而非前瞻性設(shè)計，存在未遵循QFR 分析結(jié)果指導的情形。④研究病例的選擇性較高，限于QFR分析對造影質(zhì)量的要求和非強制的臨床實踐要求，僅部分潛在符合研究適應(yīng)范圍的病例最終完成了QFR 分析并納入了本研究。

綜上所述，本組病例中QFR 技術(shù)的應(yīng)用，改變了手術(shù)策略，減少了冠狀動脈血運重建，簡化了手術(shù)方式。與CCSR 和STS 數(shù)據(jù)庫結(jié)果相比，初步臨床結(jié)果滿意，其臨床應(yīng)用價值有待進一步隨訪和前瞻性隨機證據(jù)的驗證。

參·考·文·獻

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