姜遜渭，孫興華，張 晗，肖婷婷，張永為，謝利劍

上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一類以左心室肥厚尤其是室間隔非對稱性肥厚為特征的心肌疾病，兒童發(fā)病率為（0.03 ～0.05） /萬；該病也是兒童和青少年心源性猝死的常見原因之一[1-2]。HCM 是常見的遺傳性心血管疾病，目前已發(fā)現(xiàn)27 個與HCM 相關(guān)的致病基因[3]。該病的臨床癥狀差異大，部分患者無明顯癥狀，但有些患者的首發(fā)癥狀即為猝死[1]。兒童或青少年時期就被確診為HCM 的患者，其臨床癥狀普遍更重，預(yù)后更差，且常伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如左室流出道梗阻、心功能降低、快速或緩慢型心律失常等[4]。

目前兒童HCM 主要依賴超聲心動圖確診及評估心功能，但對于無癥狀的兒童HCM 而言，傳統(tǒng)超聲心動圖技術(shù)難以全面評估HCM 心功能的受累程度及病程發(fā)展，也缺少早期反映HCM 心功能受損的有效超聲學(xué)指標(biāo)[5]。二維斑點追蹤超聲心動圖技術(shù)（two-dimension speckle tracking image echocardiography，2D-STI）是通過識別心肌回聲中穩(wěn)定的聲學(xué)斑點來追蹤心肌的運動軌跡，計算出整體或局部節(jié)段心肌應(yīng)變（strain）和位移，評價心肌的收縮和舒張功能。由于兒童HCM 特殊的病理結(jié)構(gòu)，本研究主要通過2D-STI，評價HCM 兒童左心室整體和局部扭轉(zhuǎn)、解旋功能，旨在發(fā)現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)的HCM 患兒和正常對照組在2D-STI 指標(biāo)上的差異，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診的HCM患兒29例 （2018 年10 月—2019 年3 月），診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會的《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[3]以及《小兒心肌病分類的建議和說明》[6]，排除先天性遺傳代謝性疾病、線粒體病、神經(jīng)肌肉疾病、畸形綜合征、系統(tǒng)性淀粉樣變性以及心臟血管瘤等疾病。根據(jù)HCM 患兒有無臨床癥狀（呼吸困難、暈厥、心悸、胸痛、胸悶乏力、心功能不全）分為2 組，無癥狀組（17 例）和有癥狀組（12 例）；再選取正常對照組兒童30 名（即為無相關(guān)心臟疾病的正常兒童）。本研究已通過上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審查，所有受試者直系家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集研究對象的一般情況，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體表面積（body surface area，BSA）和心率。用飛利浦IE-33 超聲機對所有研究對象常規(guī)行超聲心動圖檢測，所有圖像存盤后在QLAB 10.5 工作站脫機處理，所有數(shù)據(jù)測量3 次并取平均值。通過QLAB 檢測研究對象的二維圖像分析。調(diào)整幀速頻率＞60 Hz，采集左心室長軸上的心尖四腔切面（apical four-chamber，AP4）、心尖三腔切面（apical three-chamber，AP3）和心尖兩腔切面（apical two-chamber，AP2）上的17 節(jié)段，以及左心室短軸上的二尖瓣環(huán)切面（mitral valve section）、乳突肌切面（papillary muscle section）和心尖段切面（apical section）上的16 節(jié)段的數(shù)據(jù)。使用2D-STI 測量左心室縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）、徑 向 應(yīng) 變（radial strain，RS）及圓周應(yīng)變（circumferential strain，CS）。

左心室心肌收縮期應(yīng)變達(dá)峰時間定義為心電圖Q 波起點至應(yīng)變-時間曲線峰值的時間。左心室長軸3 個切面的17 節(jié)段的縱向應(yīng)變達(dá)峰時間（time to peak longitudinal strain，Tls）和左心室短軸3 個切面的16 節(jié)段的圓周應(yīng)變達(dá)峰時間（time to peak circumferential strain，Tcs），以及縱向應(yīng)變達(dá)峰時間最大差值（maximum difference of peak time of longitudinal strain，Tls-dif）和圓周應(yīng)變達(dá)峰時間最大差值（maximum difference of peak time of circumferential strain，Tcs-dif）由系統(tǒng)自動計算，根據(jù)切面不同可細(xì)分為Tls-dif-4（AP4）、Tls-dif-3（AP3）、Tls-dif-2（AP2）和Tcs-dif-M（二尖瓣環(huán)切面）、Tcs-dif-P（乳突肌切面）、Tcs-dif-A（心尖段切面）[7]。標(biāo)化達(dá)峰時間是計算各節(jié)段收縮期應(yīng)變達(dá)峰時間占心動周期的百分比；由于兒童不同年齡的心率變異較大，標(biāo)化達(dá)峰時間可以減少心率對檢測結(jié)果的影響。

通過左心室短軸切面采集左心室心底部及心尖部扭轉(zhuǎn)的情況。由心尖往心底觀，順時針方向為負(fù)，逆時針方向為正，通過QLAB 10.5 分別測量出心底部扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak rotation on basal plane，BP-Prot）、心尖部扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak rotation on apical plane，AP-Prot）以及心底部/ 心尖部的扭轉(zhuǎn)速度正、負(fù)向峰值。根據(jù)整體=心尖部-心底部，計算出左心室整體的扭轉(zhuǎn)角度峰值（peak twist，Ptw）、扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時間、扭轉(zhuǎn)速度正向峰值、扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值及解旋率（untwisting rate，Untw R）。其中Untw R=（主動脈瓣關(guān)閉時左心室扭轉(zhuǎn)角度-二尖瓣開放時左心室扭轉(zhuǎn)角度） ÷主動脈瓣關(guān)閉時左心室扭轉(zhuǎn)角度×100%÷等容舒張時間。

超聲圖像的脫機分析具有一定的主觀性，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。因此，本課題組在數(shù)據(jù)脫機分析部分采用雙人雙盲及單人前后對照測量，以減少組內(nèi)和組間偏倚。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料以x—±s表示，3 組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK 檢驗。定性資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

一般資料分析的結(jié)果顯示，3 組的身高（P=0.036）和BSA（P=0.042）間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；進(jìn)一步行兩兩比較顯示，正常對照組的身高和BSA 均顯著高于有癥狀組（均P＜0.05），其他指標(biāo)在3 組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 3 組研究對象一般資料分析Tab 1 Analysis of general information among the three groups

2.2 左心室室壁運動分析

通過表2 和圖1 可發(fā)現(xiàn)，3 組對象在左心室不同應(yīng)變方向上的應(yīng)變率間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.000）。2個HCM 組在LS 上表現(xiàn)為應(yīng)變率均較正常對照組顯著下降（均P＜0.05），在RS 和CS 上表現(xiàn)為應(yīng)變率顯著升高（均P＜0.05）；但無癥狀組和有癥狀組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3 組研究對象左心室室壁運動的分析Tab 2 Analysis of left ventricular wall motions among the three groups

圖1 正常對照組和有癥狀組左心室CS 的2D-STI 圖像比較Fig 1 Comparison of 2D-STI images of left ventricular CS between the normal control group and the symptomatic HCM group

2.3 左心室收縮同步性分析

由表3 可見，3 組研究對象在左心室長軸及短軸6 個切面上的不同節(jié)段達(dá)峰時間最大差值間差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.000），通過兩兩比較發(fā)現(xiàn)，有癥狀組均顯著高于正常對照組（均P＜0.05），而無癥狀組與正常對照組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；無癥狀組與有癥狀組在除二尖瓣環(huán)切面外的其他5 個切面上差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。由圖2 發(fā)現(xiàn)，2 個HCM 組標(biāo)化達(dá)峰時間在室間隔側(cè)明顯延長。

表3 3 組左心室收縮同步性分析Tab 3 Analysis of left ventricular systolic synchronization among the three groups

圖2 左心室收縮標(biāo)化達(dá)峰時間在各室壁的分布Fig 2 Distribution of standardized systolic peak time of left ventricle in each wall

2.4 左心室扭轉(zhuǎn)功能分析

BP-Prot 在3 組研究對象間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.107），而AP-Prot 在3 組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。由圖3A 可見，左心室整體Ptw 在3 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），無癥狀組和有癥狀組均較正常對照組顯著升高（均P＜0.05），而2 個HCM 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.317）。無癥狀組和有癥狀組的整體扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時間亦較正常對照組顯著延長（均P=0.000）（圖3B）。無癥狀組和有癥狀組的扭轉(zhuǎn)速度正向峰值均較正常對照組顯著增高，扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值則顯著降低（均P＜0.05）（圖3C）。然而在Untw R 方面，正常對照組顯著高于2 個HCM 組（均P=0.000），無癥狀組也顯著高于有癥狀組（P=0.006）（圖3D）。

圖3 3 組研究對象左心室扭轉(zhuǎn)功能分析Fig 3 Analysis of left ventricular torsion among the three groups

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀組患兒的身高和BSA 均顯著低于正常對照組，一方面可能與有癥狀組患兒的年齡較小有關(guān)；另一方面原因可能是有癥狀的HCM 患兒，心臟處于代償或者失代償狀態(tài)，心率往往會增快，部分患兒還存在心功能不全或者流出道梗阻的情況，生長發(fā)育會受到影響。本研究中無癥狀患兒的身高、體質(zhì)量等指標(biāo)與對照組無明顯差異，臨床上也發(fā)現(xiàn)無癥狀的HCM 患兒生長發(fā)育及一般情況普遍尚可，因此這部分患兒較難發(fā)現(xiàn)異常，漏診率較高。本研究中部分無癥狀HCM 患兒是因為偶爾發(fā)現(xiàn)心影增大、心臟雜音或者心電圖異常而行心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)的，另一部分則是因為家族成員有心臟疾病或者其他遺傳性疾病而行心臟超聲檢查排查之后確診的。

2D-STI 可實時跟蹤不同幀頻間同一位置的心肌運動軌跡，準(zhǔn)確地評估心肌運動速度、應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)，從而可以更全面地評價心臟整體功能[8-9]。本研究分析得到2 組HCM 患兒的左心室LS 較正常對照組明顯下降，而RS及CS 較正常對照組顯著升高。但是Abozguia 等[10]和Shetty 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)成人非梗阻型肥厚型心肌?。╪onobstructive hypertrophic cardiomyopathy，HNCM）患者的LS、RS 及CS 均下降，且室間隔局部下降更為顯著。也有研究[12]發(fā)現(xiàn)，HCM 患者心肌肥厚明顯的節(jié)段應(yīng)變下降，而受累不明顯的節(jié)段（如CS 的節(jié)段）反而顯著增強。筆者認(rèn)為，這些研究結(jié)果的差異可能與疾病累及的心肌部位不同以及疾病發(fā)展的階段不同有關(guān)。此外，目前約60%的成年HCM 患者可檢測到明確的致病基因突變[1]，其中40%～60%為編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變[3]。筆者推測肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白基因突變可導(dǎo)致肌纖維收縮功能受損，從而出現(xiàn)代償性心肌肥厚和舒張功能障礙[13]。本研究的對象均為低年齡兒童，心肌的重塑和代償能力較成人強，正常節(jié)段的心肌代償性的收縮增強可以在一定程度上彌補受累節(jié)段的運動功能，再加之成人患者較多伴有心肌纖維化，心肌順應(yīng)性差，可能加劇了心肌收縮及舒張功能障礙[14]，所以在兒童及部分心肌順應(yīng)性尚可的成年患者中，受累不明顯的心肌節(jié)段的心肌應(yīng)變能力反而增強。

本研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀組各個切面不同節(jié)段的收縮達(dá)峰時間最大差值較正常對照組均顯著增大，且通過標(biāo)化達(dá)峰時間分布圖可以看到，往往受累節(jié)段的收縮達(dá)峰時間遲于正常心肌節(jié)段；而無癥狀組表現(xiàn)不明顯，與正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國外研究也得出了相似的結(jié)論[15]。心臟的同步性收縮主要由電活動與機械活動同步化組成。而HCM 患者病理特征為肌小節(jié)相關(guān)蛋白變異引起的心肌纖維收縮功能受損，可能由于心肌激動傳導(dǎo)的順序不同步，導(dǎo)致心肌激動順序改變，造成不同部位心肌收縮達(dá)峰時間不一致[16]；也可能由于心肌細(xì)胞動作電位振幅減小、心肌收縮力下降等綜合因素致使激動傳導(dǎo)和收縮時間改變。無癥狀組的左心室收縮同步性相對較高，因此其收縮功能尚能維持在較正常的水平。

左心室的扭轉(zhuǎn)功能也是評判左心室收縮及舒張功能的重要指標(biāo)，本研究中可以明顯發(fā)現(xiàn)在心底水平3 組扭轉(zhuǎn)角度無明顯差異，但在心尖水平2 組HCM 患兒的旋轉(zhuǎn)角度較正常對照組明顯加大，進(jìn)而使得2 個HCM 組的左心室整體Ptw 顯著增大，扭轉(zhuǎn)角度標(biāo)化達(dá)峰時間顯著延長，扭轉(zhuǎn)速度正向峰值顯著增大；提示HCM 組左心室的扭轉(zhuǎn)程度較正常對照組增強。但在扭轉(zhuǎn)速度負(fù)向峰值和Untw R方面，2 個HCM 組均顯然低于正常對照組，而有癥狀組的Untw R 較無癥狀組降低更為顯著，說明有癥狀組左心室舒張功能受限更為明顯。國內(nèi)外研究[17-18]均發(fā)現(xiàn)左心室扭轉(zhuǎn)角度增大對于早期診斷兒童HCM 有重要價值。正常左心室由于心肌內(nèi)外膜的相反作用[19]產(chǎn)生左心室扭轉(zhuǎn)，扭轉(zhuǎn)程度主要取決于心外膜相對于心內(nèi)膜下心肌纖維的運動優(yōu)勢[18]。HCM 患兒左心室扭轉(zhuǎn)增強主要也是由于部分心肌收縮功能受損，為了維持射血功能正常，其他心肌收縮功能代償性增強[20]；同時血流動力學(xué)改變也會影響心臟的扭轉(zhuǎn)功能，因為部分HCM 患兒存在左心室流出道梗阻，也可引起左心室扭轉(zhuǎn)增強[21]。而左心室的解旋機制主要由左心室心肌的順應(yīng)性所決定，解旋運動是心臟舒張功能的重要一環(huán)，心臟通過解旋引起左心室負(fù)壓。HCM 患兒心肌病變部分可能出現(xiàn)心肌重塑，甚至出現(xiàn)心肌纖維化，從而影響心臟的順應(yīng)性，導(dǎo)致左心室Untw R 顯著下降。

本研究的局限性：①入組病例數(shù)有限，可進(jìn)一步開展多中心的研究，擴大樣本量，提高研究準(zhǔn)確性。②本研究僅進(jìn)行了橫向比較，應(yīng)對患者隨訪過程中的不同節(jié)段，進(jìn)行縱向評估，了解疾病發(fā)展不同階段的心肌運動變化情況。

綜上所述，兒童HCM 患者臨床癥狀差異性大，有些患者可長期無癥狀，極易造成漏診。2D-STI 技術(shù)較傳統(tǒng)心肌病的心功能評估更加客觀，尤其是對于無癥狀HCM 患兒的評估也更加靈敏，且臨床操作簡單，因此2D-STI 技術(shù)可以更加有效地檢測兒童早期HCM。無論HCM 患兒有無癥狀，其左心室的扭轉(zhuǎn)功能顯著增強，舒張功能顯著減弱；這2 個臨床特征有助于HCM 的早期診斷。而無癥狀HCM患兒的節(jié)段心肌收縮及扭轉(zhuǎn)同步性相對有癥狀患兒更高，推測同步性對于心肌收縮及心功能代償較為重要。

參·考·文·獻(xiàn)

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