吳珈悅，蔣 萌，林思涵，狄 文

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常見(jiàn)于育齡期女性。在過(guò)去20 年中，妊娠合并SLE 的診療得到了極大的改善，大部分SLE 孕產(chǎn)婦能成功活產(chǎn)分娩[1]。盡管許多研究[2-3]已證實(shí)，SLE 孕產(chǎn)婦妊娠丟失的危險(xiǎn)因素包括狼瘡腎、SLE 疾病活動(dòng)性、補(bǔ)體水平及血小板減少癥等，但上述研究獲得的結(jié)果卻不盡相同。目前SLE 雖已不是妊娠禁忌證，但由于其具有較高的妊娠不良結(jié)局發(fā)生率，故仍屬于高危妊娠的影響因素。臨床上，若能夠在SLE孕產(chǎn)婦的妊娠早中期對(duì)妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，便可以盡早開(kāi)展必要的干預(yù)和監(jiān)測(cè)，以改善妊娠結(jié)局。然而在以往的研究中，鮮有關(guān)于預(yù)測(cè)模型或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)的報(bào)道。基于此，我們通過(guò)回顧性隊(duì)列研究建立SLE 妊娠丟失的預(yù)測(cè)模型和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，并加以內(nèi)外部驗(yàn)證，以期為臨床醫(yī)師改善SLE 孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局提供一定的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選擇2011 年9 月—2017 年5 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的所有妊娠合并SLE 患者，作為模型開(kāi)發(fā)組。同時(shí)，選擇2017 年6 月—2018 年6 月本院收治的所有妊娠合并SLE 患者，作為模型驗(yàn)證組。入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）制定的修訂SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為SLE 疾病[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎妊娠。②因個(gè)人因素進(jìn)行人工流產(chǎn)。

本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)2017[113]）。同時(shí)，本研究?jī)H利用以往臨床診療過(guò)程中獲得的醫(yī)療記錄，對(duì)于受試者無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，已申請(qǐng)豁免受試者的知情同意。

1.2 患者資料收集

詳細(xì)查閱本院的臨床病史記錄，收集2 組孕產(chǎn)婦的基本情況、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及妊娠結(jié)局。①基本情況，包括年齡、SLE 病史年限、流產(chǎn)史、地區(qū)及是否為初產(chǎn)婦。②臨床資料，包括SLE 類型、孕期合并癥以及妊娠時(shí)機(jī)。合并癥包括孕前診斷為高血壓或糖尿病。針對(duì)不同的受孕時(shí)間，將患者分為計(jì)劃妊娠和非計(jì)劃妊娠。其中，前者為SLE 穩(wěn)定期患者，即孕前6 個(gè)月內(nèi)未有狼瘡活動(dòng)表現(xiàn)；后者為孕前6 個(gè)月內(nèi)有狼瘡活動(dòng)或?yàn)樵衅诘男掳l(fā)病例患者。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，即第一次來(lái)院產(chǎn)檢（16 ～20周）的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括24 h 尿蛋白定量、低補(bǔ)體C3、低補(bǔ)體C4、抗dsDNA 抗體、抗SSA / Ro 抗體、抗SSB / La 抗體和抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，簡(jiǎn)稱APL 抗體）。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)均使用標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行。④妊娠結(jié)局，包括活產(chǎn)及妊娠丟失。前者包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)，后者包括自然流產(chǎn)、治療性流產(chǎn)、死產(chǎn)或胎死宮內(nèi)和新生兒死亡。

1.3 妊娠丟失預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以x—±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定性資料以頻數(shù)和百分率表示，根據(jù)變量分布情況使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)分析比較。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE 孕產(chǎn)婦資料

通過(guò)篩選，本研究共計(jì)納入模型開(kāi)發(fā)組338 例、模型驗(yàn)證組131 例。通過(guò)對(duì)SLE 孕產(chǎn)婦的相關(guān)資料進(jìn)行分析，結(jié)果（表1）顯示2 組孕產(chǎn)婦在妊娠結(jié)局、基本情況、臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2 組SLE 孕產(chǎn)婦的資料比較Tab 1 Comparison of SLE pregnant women data between the two groups

2.2 SLE 妊娠丟失的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)模型開(kāi)發(fā)組進(jìn)行單因素分析，結(jié)果（表2）顯示非計(jì)劃妊娠、孕前高血壓、低補(bǔ)體C3、低補(bǔ)體C4、狼瘡腎、血液系統(tǒng)型、dsDNA 抗體（+）以及24 h 尿蛋白水平升高均是妊娠丟失的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。為便于臨床應(yīng)用，本研究根據(jù)臨床實(shí)際情況及相關(guān)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，將連續(xù)定量24 h 尿蛋白轉(zhuǎn)為分類變量，即24 h 尿蛋白＜0.3 g、0.3 g ≤24 h 尿蛋白＜1.0 g、24 h 尿蛋白≥1.0 g。使用多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果（表2）顯示非計(jì)劃妊娠、低補(bǔ)體C3 和24 h 尿蛋白水平（≥1.0 g）均是妊娠丟失的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。因此，后續(xù)研究將該3個(gè)危險(xiǎn)因素（即最佳預(yù)測(cè)因素）納入預(yù)測(cè)模型中。

表2 SLE 妊娠丟失危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析（模型開(kāi)發(fā)組）Tab 2 Univariate and multivariable Logistic regression analysis of risk factors for SLE pregnancy loss (model development group)

2.3 SLE 妊娠丟失預(yù)測(cè)模型及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)的建立

采用多因素Logistic 回歸分析獲得的3 個(gè)危險(xiǎn)因素建立SLE 妊娠丟失預(yù)測(cè)模型。經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)后，結(jié)果顯示該預(yù)測(cè)模型P=0.325（χ2=4.652，df=4），表明其具有良好的擬合度。隨后，對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果（圖1）顯示其AUC 為0.829（95%CI0.744 ～0.914，SE=0.043，P=0.007），表明該預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度。

圖1 SLE 妊娠丟失預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線（模型開(kāi)發(fā)組）Fig 1 ROC curve of prediction model of SLE pregnancy loss (model development group)

考慮到臨床應(yīng)用的簡(jiǎn)便性，本研究通過(guò)該預(yù)測(cè)模型的3 個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)B的相關(guān)計(jì)算，建立SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)。表3 顯示了上述3 個(gè)因素的回歸系數(shù)B和相應(yīng)得分。故SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可按照以下公式進(jìn)行計(jì)算，即SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=“非計(jì)劃妊娠”得分+“低補(bǔ)體C3”得分+“24 h 尿蛋白”得分。

表3 預(yù)測(cè)模型的校正OR、回歸系數(shù)B 與相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Tab 3 Adjusted OR and B coefficient of the prediction model and corresponding risk score

經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示該評(píng)估系統(tǒng)P=0.133（χ2=4.034，df=2），表明其具有良好的擬合度。而后，經(jīng)ROC 曲線分析顯示，其AUC 為0.828（95%CI0.743 ～0.913，SE=0.043，P=0.005），表明其具有良好的區(qū)分度。ROC 曲線坐標(biāo)及最大約登指數(shù)估算顯示，分值3是最佳臨界值（即最佳截?cái)嘀担涿舾卸葹?0.5%、特異度為93.3%、準(zhǔn)確度為89.6%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為53.5%、陰性預(yù)測(cè)值為94.9%、陽(yáng)性似然比為9.03 及陰性似然比為0.42）。因此，若SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為0 ～3 分，即為SLE 妊娠丟失低風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞3 分，則為SLE 妊娠丟失高風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)的驗(yàn)證

將上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)應(yīng)用于本研究的模型驗(yàn)證組（表4），經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果顯示該評(píng)估系統(tǒng)P=0.100（χ2=4.604，df=2），表 明 在 模 型 驗(yàn) 證 組 中該評(píng)估系統(tǒng)具有良好的擬合度。后經(jīng)ROC 曲線分析顯示，其AUC 為0.838（95%CI0.739 ～0.937，SE=0.051，P=0.002），表明在模型驗(yàn)證組中該評(píng)估系統(tǒng)具有良好的區(qū)分度。且當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞3 分時(shí)，SLE 妊娠丟失的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為90.1%（敏感度為54.5%、特異度為95%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為45.5%、陰性預(yù)測(cè)值為95%、陽(yáng)性似然比為10.9 及陰性似然比為0.48）。

表4 SLE 妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)在模型驗(yàn)證組中的應(yīng)用Tab 4 Application of SLE pregnancy loss risk assessment system in model validation group

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，非計(jì)劃妊娠、低補(bǔ)體C3 和24 h 尿蛋白（≥ 1 g）是SLE 妊娠丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)上述3 個(gè)危險(xiǎn)因素建立SLE 妊娠丟失預(yù)測(cè)模型以及相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，可幫助產(chǎn)科醫(yī)師在妊娠早中期篩查SLE 孕產(chǎn)婦的高風(fēng)險(xiǎn)妊娠丟失，從而加強(qiáng)監(jiān)測(cè)并盡早采取必要的干預(yù)措施，以改善妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型具有較好的擬合度及區(qū)分度，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)在外部驗(yàn)證中也得到了較好的預(yù)測(cè)效率。

近年來(lái)妊娠合并SLE 的診療水平已有了較大的提升，大部分SLE 孕產(chǎn)婦都可以獲得良好的妊娠結(jié)局[1,7]，但SLE 孕產(chǎn)婦的妊娠丟失率和其他不良母胎結(jié)局發(fā)生率仍比一般孕產(chǎn)婦要高得多[8]。既往有關(guān)中國(guó)人群的研究[9-10]顯示，SLE 孕產(chǎn)婦的妊娠丟失率為3%～28.5%。本研究結(jié)果顯示SLE 孕產(chǎn)婦的妊娠丟失率為8.4%～11.2%，與前人報(bào)道相一致。在統(tǒng)計(jì)分析中我們發(fā)現(xiàn)，非計(jì)劃妊娠、低補(bǔ)體C3 和24 h 尿蛋白（≥ 1 g）相較于其他變量均可以更好地預(yù)測(cè)SLE 妊娠丟失。Teh 等[11]研究發(fā)現(xiàn)孕期SLE活動(dòng)（即非計(jì)劃妊娠）是造成馬來(lái)西亞SLE 孕產(chǎn)婦妊娠丟失的主要因素。Zhan 等[9]對(duì)中國(guó)263 例SLE 孕產(chǎn)婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其活動(dòng)性狼瘡患者的妊娠丟失相較于其他患者高出12.4 倍。在本研究中，我們根據(jù)受孕時(shí)機(jī)將患者分為計(jì)劃妊娠和非計(jì)劃妊娠，這樣更易于該預(yù)測(cè)模型在臨床上的判斷和使用。Clowse 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論SLE 活動(dòng)性如何，孕中期補(bǔ)體水平的降低與妊娠丟失均相關(guān)，這與本研究結(jié)果相符合。24 h 尿蛋白檢測(cè)是臨床上判斷腎功能的常用手段，雖然部分研究報(bào)道了狼瘡腎與SLE 妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性[1,3]，但鮮有關(guān)于尿蛋白數(shù)值定量與妊娠結(jié)局的相關(guān)報(bào)道。本研究在單因素Logistic 回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在妊娠丟失的患者中，24 h 尿蛋白的數(shù)值明顯升高。為了易于臨床應(yīng)用，本研究將24 h 尿蛋白的定量結(jié)果以0.3 g、1.0 g 進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24 h 尿蛋白（≥ 1.0 g）是SLE 妊娠丟失的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，針對(duì)妊娠合并SLE 不良妊娠結(jié)局的報(bào)道相對(duì)較多，但鮮有研究試圖建立相關(guān)的預(yù)測(cè)模型及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)。相比于既往研究，本研究的優(yōu)勢(shì)如下：①建立了SLE妊娠丟失的預(yù)測(cè)模型及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，并采用內(nèi)部和外部加以驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)其具有較高的預(yù)測(cè)效率。② 由于本研究的納入對(duì)象具有一定的代表性且樣本量充足，故結(jié)果具有一定的臨床適用性。③建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)簡(jiǎn)單易用，可以更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。此外，本研究尚存在一定的局限性：①由于為回顧性研究，存在一定的信息偏倚，同時(shí)缺乏相關(guān)基本人群的特征，如教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、家庭收入等。②由于研究時(shí)間跨度較長(zhǎng)，部分臨床信息可能不夠完善，導(dǎo)致一些較重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未能列入模型統(tǒng)計(jì)中，包括β2 糖蛋白1（B2GP1）抗體、狼瘡抗凝物等參數(shù)以及部分肺動(dòng)脈高壓的指標(biāo)。因此，未來(lái)需建立多中心前瞻性隊(duì)列，對(duì)相關(guān)潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行完善，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以進(jìn)行多中心的驗(yàn)證和應(yīng)用。

參·考·文·獻(xiàn)

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