黃卓雅，陳思，藍(lán)創(chuàng)歆，廖鵬娟，黃楚楚，田璽擇，曾麗華

惠州市中心人民醫(yī)院病理科1、泌尿外科2，廣東 惠州 516001

睪丸腫瘤發(fā)病率低，是容易被忽視的疾病，然而它被認(rèn)為高度可治愈，若接受有效的基于順鉑的化療，十年相對(duì)生存率接近95%[1]。自世界衛(wèi)生組織(WHO)2016 年對(duì)泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類更新以來[2-3]，在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的起源、分子病理、免疫組織化學(xué)和遺傳學(xué)等方面進(jìn)行了許多修訂。筆者認(rèn)為主要的變化有兩方面，一是使用生殖細(xì)胞原位腫瘤(germ cell neoplasia in situ，GCNIS)這一新名稱作為癌前病變，二是將青春期前型與青春期后型腫瘤區(qū)別開來。目前病理學(xué)分類為生殖細(xì)胞原位腫瘤相關(guān)生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumors derived from germ cell neoplasia in situ，GCNIS)、非生殖細(xì)胞原位腫瘤相關(guān)生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumors unrelated to germ cell neoplasia in situ)、性索-間質(zhì)腫瘤(sex cord-stromal tumours)、混合性生殖細(xì)胞-性索-間質(zhì)腫瘤(tumour containing both germ cell and sex cord-stromal elements)、睪丸和睪丸旁組織其他雜類腫瘤(miscellaneous tumours of the testis and paratesticular tissue)、淋巴造血系統(tǒng)腫瘤(haematolymphoid tumours)以及繼發(fā)性睪丸腫瘤(secondary tumours of the testis)等七大類。更新后，臨床對(duì)于各類睪丸腫瘤的起源、診治、臨床結(jié)局有了新的認(rèn)識(shí)，特別是生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后，受發(fā)病年齡、臨床分期[4-5]、化療敏感性[6]等多方面因素影響。本文將結(jié)合新分類對(duì)我院近11 年收治的睪丸腫瘤患者的臨床、病理特征及惡性腫瘤預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床診療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析惠州市中心人民醫(yī)院2008—2019 年間經(jīng)病理確診的61 例睪丸腫瘤患者的臨床診治資料，包括患者的年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、治療經(jīng)過等，對(duì)常見惡性腫瘤患者進(jìn)行生存期隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020 年2月。其中精原細(xì)胞瘤18 例(29.5%)、非精原細(xì)胞瘤25例(41.0%)、原發(fā)性睪丸淋巴瘤13例(21.3%)、繼發(fā)性睪丸淋巴瘤3例(4.9%)、睪丸轉(zhuǎn)移癌2例(3.3%)。

1.2 分類方法 基于2016 年WHO 更新的男性生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。

2 結(jié)果

2.1 精原細(xì)胞瘤 18 例精原細(xì)胞瘤患者的年齡21～67歲，中位年齡37歲，其中4例年齡＞55歲，年齡最大者67 歲。6 例患者有隱睪病史。所有18 例患者均行瘤側(cè)睪丸切除術(shù)，腫瘤最大徑1～13 cm，平均最大徑6 cm。病理學(xué)類型包括經(jīng)典型及間變型；鏡下可見彌漫實(shí)體型排列的腫瘤細(xì)胞，胞漿稀少至透亮，被纖維血管分隔，伴有淋巴細(xì)胞浸潤等組織學(xué)結(jié)構(gòu)。隨訪3～111個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36.5個(gè)月，4例失訪，余14例患者均存活，見表1。

2.2 非精原細(xì)胞瘤 25例非精原細(xì)胞瘤中，畸胎瘤青春期前型13 例，青春期后型2 例，卵黃囊瘤青春期前型4 例，青春期后型1 例，混合性生殖細(xì)胞腫瘤2例，胚胎性癌1例，間質(zhì)細(xì)胞瘤1例，脈管瘤1例。其中畸胎瘤15例，年齡8個(gè)月～28歲，中位年齡15歲；腫物發(fā)生于左側(cè)5例，右側(cè)9例，雙側(cè)1例；7例行腫物剔除術(shù)，8例行睪丸全切術(shù)；1例有隱睪病史。

2.3 原發(fā)性和繼發(fā)性睪丸淋巴瘤 原發(fā)性和繼發(fā)性睪丸淋巴瘤共16例，其中13例原發(fā)性，3例繼發(fā)性；年齡42～88歲，中位年齡64歲，腫瘤最大徑2.5～13 cm，平均最大徑5.7 cm，累及左側(cè)5 例，右側(cè)7 例，雙側(cè)4 例。除1例繼發(fā)性淋巴瘤行睪丸活檢術(shù)外，余15例均行瘤側(cè)睪丸全切術(shù)。病理分型：10例彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，4 例T 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，2 例髓外漿細(xì)胞淋巴瘤(plasmacytoma)。截至2020年2月，隨訪2～93個(gè)月，中位隨訪時(shí)間35.5 個(gè)月；5 例失訪，4 例死亡，7 例生存。死亡4 例患者均診斷為DLBCL，3 例原發(fā)，1 例繼發(fā)，中位生存期20 個(gè)月，見表2。繼發(fā)性睪丸淋巴瘤3 例分別來源于鼻咽及上頜。例1：患者65歲，2014年2月因右側(cè)睪丸腫大就診，行右側(cè)睪丸全切術(shù)，腫物直徑5 cm，經(jīng)病理檢查確診為DLBCL，曾于2013 年10 月診斷為鼻咽DLBCL，非生發(fā)中心(GCB)型，后經(jīng)放化療，隨訪至2016 年2 月患者死亡，生存期30 個(gè)月。例2：患者53歲，2015年2月因右側(cè)睪丸腫大就診，行右側(cè)睪丸切除術(shù)，腫物直徑4 cm，診斷為繼發(fā)性髓外漿細(xì)胞淋巴瘤，曾于2104年9月確診為上頜髓外漿細(xì)胞淋巴瘤，后治療經(jīng)過不詳，2016年7月再次因左側(cè)睪丸腫大就診，行左側(cè)睪丸切除術(shù)，診斷為髓外漿細(xì)胞淋巴瘤?，F(xiàn)患者存活。例3：患者67 歲，2015 年5 月因右側(cè)睪丸腫大就診，行患側(cè)睪丸全切術(shù)，腫物直徑5 cm，術(shù)后診斷為睪丸繼發(fā)性結(jié)外NK/T細(xì)胞性淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal-type)，曾于2013 年診斷為鼻咽NK/T細(xì)胞淋巴瘤，后行放化療，現(xiàn)患者失訪。

表1 18例睪丸精原細(xì)胞瘤患者的臨床病理特征及隨訪結(jié)局

2.4 睪丸轉(zhuǎn)移性癌 2例睪丸轉(zhuǎn)移性癌患者中，1例患者63 歲，2010 年11 月因確診前列腺癌行雙側(cè)睪丸去勢(shì)手術(shù)，術(shù)后診斷一側(cè)轉(zhuǎn)移性前列腺癌。后失訪。另1例患者68歲，于2013年3月因胃腺癌術(shù)后15個(gè)月，右側(cè)睪丸腫大就診，行右側(cè)睪丸穿刺術(shù)病理診斷為轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌，逐行右側(cè)切除術(shù)，后自服中藥，未接受放化療；2019 年10 月行前列腺穿刺病理確診為前列腺癌。前列腺癌石蠟組織二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)檢測(cè)，未檢出NCCN 指南推薦的19 個(gè)基因變異，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BRCA1、BRCA2等；另檢出2 個(gè)有潛在臨床意義的體細(xì)胞突變：TSC2 L89M(53.6%)、CDK12 Y1468H(58.4%)；TSC2及CDK12被認(rèn)為是抑癌基因，提示患者可能對(duì)靶向治療藥物敏感。目前正接受內(nèi)分泌治療，隨訪在進(jìn)行中。

表2 16例原發(fā)性和繼發(fā)性睪丸淋巴瘤患者的臨床病理特征及生存分析

3 討論

睪丸腫瘤絕大部分為生殖細(xì)胞腫瘤，生殖細(xì)胞腫瘤分為精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤，后者主要包括卵黃囊瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌和畸胎瘤等。盡管精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤病理診斷、治療和預(yù)后存在明顯差異，但兩者在免疫表型上均具有原始生殖細(xì)胞的特征。

精原細(xì)胞瘤通常在早期發(fā)現(xiàn)，有許多治療手段可選，Ⅰ期患者可以實(shí)現(xiàn)高治愈率。其病理學(xué)類型包括經(jīng)典型、精母細(xì)胞型及間變型。據(jù)報(bào)道，精原細(xì)胞瘤發(fā)病平均年齡39.8歲，接受以手術(shù)切除為主的綜合治療后，5 年總生存率為87.65%[7]。另有報(bào)道指精原細(xì)胞瘤發(fā)病中位年齡為37歲，經(jīng)外科手術(shù)、化療、放療等綜合治療后，2 年總生存率可達(dá)98.6%，該研究還提出了腫物＞4 cm患者應(yīng)于手術(shù)后行以順鉑為基礎(chǔ)的化療之建議[8]。TREVINO等[9]則提出腫瘤大小是提示患者分期較高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為腫瘤直徑＞4 cm 為臨界值。還有報(bào)道指隱睪是其發(fā)病高危因素[10]。新近一篇回顧性分析11 206 例Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者的報(bào)道指，對(duì)接受睪丸切除術(shù)后患者分別進(jìn)行監(jiān)測(cè)、化療、放療三種干預(yù)方式后，三組患者生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。結(jié)合本研究結(jié)果并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，認(rèn)為精原細(xì)胞瘤臨床病理特征為：可有隱睪病史、多為中青年、幾乎均累及單側(cè)、腫物大小對(duì)診斷有一定的提示作用，無直接證據(jù)提示病理分型對(duì)其治療有直接影響，對(duì)不同臨床分期患者的治療方式尚存在一定的爭(zhēng)議，但總體預(yù)后良好。

睪丸淋巴造血系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)類型包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤，非特殊類型、結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，鼻型、漿細(xì)胞瘤、髓肉瘤以及Rosai-Dorfman 等。睪丸淋巴瘤是60歲以上患者最常見的睪丸惡性腫瘤，其中最常見的類型是原發(fā)性睪丸DLBCL。據(jù)報(bào)道，原發(fā)性睪丸DLBCL 患者中位年齡59 歲，患者3 年生存率僅為60%～80%[12-13]。70%的睪丸淋巴瘤為原發(fā)性，中位發(fā)病年齡65歲，90%累及單側(cè)；另有30%為繼發(fā)性，中位年齡13歲，以B淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤常見[14]。本研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，DLBCL為睪丸最常見淋巴瘤類型，中位年齡64歲，獲得隨訪資料的11例患者中4 例死亡，均為DLBCL 患者。值得注意的是，本研究結(jié)果提示繼發(fā)性淋巴瘤以老年患者多見，來源以鼻咽多見，分別為三種不同病理類型。本研究中4 例T 淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者均失訪，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)得知該類型侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。原發(fā)性睪丸NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者中位發(fā)病年齡45 歲，90%累及單側(cè)睪丸但進(jìn)展迅速，2 年總體生存率僅為23%，中位生存期僅為9.5 個(gè)月；應(yīng)被認(rèn)為是淋巴結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的一種高度侵襲性形式，預(yù)后極差，故選擇最佳的治療方案非常重要[15-16]。

睪丸畸胎瘤過去一直被認(rèn)為是發(fā)生于嬰幼兒的良性腫瘤，發(fā)生于成人則具有惡性潛能。最新的WHO 分類將良性畸胎瘤重新定義為“畸胎瘤青春期前型”，其基本發(fā)生于青春期前患者，呈良性臨床經(jīng)過。早在2013 年ZHANG 等[17]曾報(bào)道25 例年齡介于12～59歲患者的良性“畸胎瘤青春期前型”，該組患者的生精小管中可觀察到活躍的精子發(fā)生狀態(tài)及明顯的良性畸胎瘤形態(tài)。更新后有研究報(bào)道在成人中比在兒童中更常發(fā)現(xiàn)良性青春期前型畸胎瘤——通常被認(rèn)為是兒童期腫瘤[18]。由此筆者得出結(jié)論，成年人可發(fā)生青春期前型、青春期后型畸胎瘤，僅后者具有惡性潛能。本研究報(bào)道的畸胎瘤青春期前型中有5例患者＞20歲，該結(jié)果是可以接受的?；チ鲈?歲左右發(fā)病率最高[19]，75%為良性的畸胎瘤青春期前型[20]，術(shù)后無需化療預(yù)后良好；畸胎瘤青春期后型雖然罕見，臨床可呈良性經(jīng)過，因具惡性潛能，行腫瘤剜除術(shù)后仍需密切隨診[21]。本研究報(bào)道畸胎瘤15例，占比24.6%，中位年齡15歲，為青少年最常見生殖細(xì)胞腫瘤。

一般認(rèn)為，睪丸轉(zhuǎn)移癌通常累及單側(cè)，最常見原發(fā)部位依次分別為前列腺，腎、結(jié)腸。有報(bào)道指睪丸生殖細(xì)胞來源的印戒細(xì)胞形態(tài)是存在的，提出睪丸切除術(shù)標(biāo)本中的印戒細(xì)胞盡管強(qiáng)烈提示為轉(zhuǎn)移性腺癌，但仍可能為生殖細(xì)胞腫瘤起源，這種現(xiàn)象是由于畸胎瘤某種成份的進(jìn)展引起[22]。許多情況下，由于其他生殖細(xì)胞腫瘤成分的混合，診斷并不困難，然而在極少數(shù)情況下，腫瘤成份單一時(shí)，診斷轉(zhuǎn)移癌則為首要考慮。本研究報(bào)道一例轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌，該患者15 個(gè)月前胃腺癌病史支持轉(zhuǎn)移癌的診斷，然未行免疫組化檢測(cè)進(jìn)一步鑒別診斷，加上穿刺標(biāo)本腫瘤成份局限，筆者認(rèn)為尚不能完全否認(rèn)生殖細(xì)胞來源腫瘤之可能。

最后，繼發(fā)性睪丸腫瘤不容忽視，它具有起病隱匿、發(fā)展緩慢等特點(diǎn)，未能引起患者本身以及臨床醫(yī)生足夠的重視，同時(shí)也是病理鑒別診斷的重點(diǎn)、難點(diǎn)，本研究報(bào)道5 例繼發(fā)性腫瘤包括淋巴瘤及轉(zhuǎn)移癌，分析認(rèn)為充分了解病史及臨床病理特點(diǎn)，是建立正確診斷的重要環(huán)節(jié)。